崔露丹

摘      要： 甲基苯丙胺（MAMP）分子结构中含有1个手性碳原子，因此存在1对对映异构体，即S-MAMP和R-MAMP。S-MAMP和R-MAMP的许多物理化学性质非常相近，但两者的药理、毒理作用却差异巨大。S-（+）-MAMP是目前成瘾性毒品“冰毒”的主要成分，它严重影响着人体健康与公共安全，对其分离分析及毒性作用机制的探讨是目前研究热点。如何有效快速地区分它们依然是个没有完全解决的难题。用密度泛函理论（DFT）和方法（B3LYP/6-31+G（d，p）），优化了手性MAMP分子的结构，比较了R-MAMP和S-MAMP分子的红外光谱（IR）、拉曼光谱（Raman）和振动园二色谱（VCD）及其紫外-可见吸收光谱（UV-Vis）、电子圆二色谱（ECD）和氢原子和碳原子的核磁共振吸收光谱。此外还采用信息理论（IT）方法，对比分析了2种苯丙胺类毒品的5种原子信息熵值与其半致死致量IE50的关系。理论模拟研究结果显示，R和S型手性MAMP分子的红外吸收、拉曼吸收、H和C原子核磁共振吸收及其紫外-可见吸收光谱峰型是完全相同的;而它们的VCD吸收谱和ECD吸收谱峰形则完全相反;S-MAMP中的手性碳原子Parr信息熵（Gs）与IE50的线性相关性最佳（y8= -28.96+5.10x8， R2= 0.89）。提出了用手性原子的信息熵值及其VCD（ECD）吸收峰来快速区分和识别手性冰毒毒品，这一方法将为法医学研究和应用提供了有益的参考数据。

关  键  词：R-甲基苯丙胺（R-MAMP）;S-甲基苯丙胺（S-MAMP）;密度泛函理论;信息理论;分子光谱

中图分类号：TQ225       文献标识码： A       文章编号： 1671-0460（2020）09-1859-05

Abstract： There is a chiral carbon atom in the structure of methamphetamine（MAMP）， there is a pair of enantiomers， namely S-（+）-methamphetamine and R-（-）-methamphetamine. The physical and chemical properties of R-methamphetamine and S-methamphetamine are similar， but their pharmacological and toxicological effects are quite different. S-（+）-MAMP is the main component of the addictive drug "methamphetamine"， which has a serious impact on human health and public safety. Its separation analysis and toxic mechanism are the current hot research content. In this paper， the structure of chiral methamphetamine （MAMP） was optimized by density functional theory （DFT） and method （B3LYP/6-31+G（d，p）. The IR， Raman， VCD， UV Vis， ECD and NMR spectra of R-MAMP and S-MAMP were compared. In addition， the information theory （IT） method was used to compare and analyze the relationship between 5 types of atomic information entropy values and the semi-lethal IE50 of 2 kinds of amphetamine drugs. The results showed that the infrared absorption， Raman absorption， nuclear magnetic resonance absorption and UV-Vis absorption spectra of the two chiral molecules were identical， while their VCD and ECD spectra were completely opposite; The linear correlation between chiral carbon atom Parr information entropy （Gs） in S-MAMP and IE50 was the best （y8= -28.96 + 5.10x8， R2 = 0.89）. This theoretical method can be used for the detection and recognition of chiral drugs.

Key words： R-methamphetamine（R-MAMP）; S-methamphetamine （S-MAMP）; density functional theory; information theory; molecular spectrum

冰毒即甲基苯丙胺，又稱甲基安非他明、去氧麻黄素，为纯白色晶体，晶莹剔透，外观似冰，俗称“冰毒”，吸、贩毒者也称之为“冰”。吸食毒品对吸毒者个人身心健康和社会大众均有极为严重的危害作用。当前还缺乏行之有效的毒品探测和检验方法。目前在我国海关用于探测毒品的方法主要是使用警犬和 X-射线衍射法。前者要求必须有少量被探物质散落在外，后者则不能确定种类，而且对人体有辐射危害。在实验室用于检测毒品的方法主要有化学显色法、色谱法、X-射线荧光谱、核磁共振、紫外光谱、荧光分析法等。这些传统方法对样品都有一定程度的损坏，属于有损检测方法，并且不能很好地检测带有一定包装的毒品。张远等采用高分辨质谱快速检测人体尿液中常见毒品[1];王辉[2]等采用多项毒品联合检测试剂盒在临床药物试验受试者筛查中的应用;余晓琴[3]等采用超高效液相色谱–质谱联用法定量测定奶茶中的3种毒品成分，建立了超高效液相色谱质谱联用法测定奶茶中苯丙胺、甲基苯丙胺和氯胺酮的分析方法;蒋正艳[4]采用免疫分析法在毒品检验鉴定中的应用及发展;金洁[5]等人针对毒品查缉技术保障体系初探，对技术保障体系进行了初步探索， 重点研究了查缉装备的技术特点，并结合装备应用场合和操作人员素质训练等多种因素，旨在为禁毒一线提供符合实际需求的装备配备方案;韩军[6]等针对毛发中痕量毒品快速检测技术解析难题，他们针对吸毒人员快速排查的生物检测样本毛发中痕量毒品快速检测技术，进行了有酶联免疫（ELISA）、胶体金、时间分辨荧光免疫层析和量子点免疫层析，并从技术和实际应用的角度对上述技术特点进行了分析比较[7]。包涵[8]等等认为将毒品列入管制的理由极其复杂，事实属性并不具有法律意义上的类型化特征，他们认为，应当将规范属性作为毒品的本质属性，以此推动毒品管制制度的法治化[9];刘艳[10]针对国内外不同生物检材中毒品检测的方法进行分析， 找出最优化的检测技术，为我国的检测技术提供参考。经实验发现，太赫兹时域光谱技术可以应用于毒品的识别和检测，从而成为一种有效、可靠、安全的毒品[11-27]检测技术。目前国内尚少有见到其他单位对手性毒品性质的报道。本文在理论模拟方面，利用密度泛函理论，用高斯软件实现了对手性甲基苯丙胺的吸收光谱的模拟，从而解释了手性甲基苯丙胺特征吸收光谱的异同。此外本文模拟了甲基苯丙胺（MAMP）的红外、拉曼、核磁和紫外等分子吸收光谱。

1  实验部分

安装Chem 3D、ChemDraw 8.0、 GaussView 5.0.9、Gaussian 09W、ACD-Labs 6.0、Origin 8.6、Multiwfn 3.5 等软件的 PC 电脑1台。手性甲基苯丙胺的分子立体结构如图1所示。

使用Chem 3D软件，构建11个手性C原子衍生物模型，并使用ChemDraw 8.0进行其能量最低化;在 GaussView 5.0.9 软件中，对其进行构型优化，并保存其 mol格式和gif 格式，在菜单栏中选择Calculate-Gaussian Calculate Setup，分别计算11个衍生物的量化参数。记录其红外光谱、核磁光谱、紫外光谱和拉曼光谱的频率值。

2  结果与讨论

2.1  MAMP分子的红外光谱和拉曼光谱

分子的红外吸收和拉曼活性是每个振动模式自身的特征，拉曼强度是依赖于入射光频率。用程序模拟预测手性分子的拉曼光谱，所得的每个峰的拉曼强度正比于拉曼活性，因此直接基于拉曼活性展宽出的谱图倒也并非没意义和实际拉曼光谱在基本特征上还是相似的。从理论计算角度来说，计算拉曼活性需要计算极化率对正则坐标的导数。常规拉曼计算时极化率用的是静态极化率，而计算预共振拉曼时极化率用的是含频极化率。用计算化学软件GaussView 5.0.9 水平优化结构，采用 Frequency方法计算得到2个手性分子MAMP的红外吸收图2（a）和拉曼光谱图2（b），并使用Origin作图。

图2显示两者透射峰型完全相同。对照了标准品MAMP的分子红外光谱图中的9个吸收峰具有较高吸收强度，发现与理论模拟出吸收峰基本相同：吸收波数4 137、3 789、2 567、2 371、1 421、1 541、942、234、123 cm-1。

2.2  MAPA的紫外-可见光谱

使用软件GaussView 5.0.9水平优化结构，采用 Frequency方法计算得到的2个手性分子MAMP其紫外-可见光谱图，并使用Origin作图分析如图3所示。图3显示在光谱图的吸收峰如下：在152.4 nm和108.6 nm处，两者完全相同属远紫外吸收峰。

2.3  MAMP的1HNMR和13CNMR核磁光谱

使用软件ChemDraw 8.0打开物质模型，采用 Predict1H-NMR shifts 和Predict 13H-NMR shifts 方法计算得到MAMP核磁光谱图，如图4所示。使用软件ChemDraw 8.0 打开物质模型，用Predict 1H-NMR和 13H-NMR 方法计算得到MAMP衍生物核磁光谱图，图4显示了2个手性衍生物核磁共振吸收 H原子（左）和C（右）吸收光谱完全相同。

2.4  MAMP的原子信息熵与IE50的关系

由软件Multifn 3.6计算所得的MAM及其10种衍生物手性C原子的申农熵Ss、费歇尔熵IF、二级费歇尔熵IF'和Parr熵Gs以及由ACD-Labs 6.0软件预测相应衍生物半致死数（IE50），所得数据如表1和表2所示。

为了更明显地表达出手性C原子信息熵值变化与生物IE50系数的关系，分别用其10种MAMP衍生物的申农熵Ss、费歇尔熵IF、二级费歇尔熵IF'和Parr熵值Gs与IE50值进行Origin作图分析，得出以下结果：①R-MAMP及其10种衍生物C原子的申农熵与IE50值相关系R为0.252，R2 为 0.118，线性方程为y1= -34.03+14.43x1。R-型及其10种衍生物C原子的费歇尔熵IF值关系相关系数R为0.385 2，R2为0.275，线性方程为y2= -62.63+37.01x2;R型及其10种衍生物C原子的二级费歇尔熵IF'与IE50值关系相关系数R为0.468，R2为0.372，线性方程为y3=-35.17+7.96x3;R型及其10种衍生物C原子的Parr熵Gs与IE50值关系相关系数R为0.517，R2为0.360，线性方程为y4=-31.10+7.06x4;②S-MAMP及其10种衍生物C原子的申农熵与值关系相关系数R=0.752， R2=0.518，线性方程为y5=-62.95+18.64x5;S-MAMP及其10种衍生物C原子的费歇尔熵IF熵值与IE50值相关系数R为0.785，R2=0.575， 线性方程为y6=-97.94+ 2.20x6;S型及其10种衍生物C原子的二级费歇尔熵IF'与IE50值关系相关系数R为0.868，R2为0.727，线性方程为y7=-34.94+ 9.77x7;S-MAMP及其10种衍生物C原子的Parr熵值与IE50值关系系数R为0.980，R2为 0.890，线性方程为y8=-28.96+5.10x8;由以上Origin图可知S-型及其10种衍生物的C原子的parr熵值与IE50值的线性方程的R 值最大，即相关性最好（y8=-28.96+5.10x8，R为0.980，R2为 0.890）。由此可以运用C原子的二级Parr熵对IE50系数的线性方程来预测其MAMP衍生物的IE50系数，这一方法對研究手性其及衍生物相关性质有区分意义。

2.5  VCD和ECD吸收光谱

自然界中许多天然化合物分子具有光学手性，正确确定一个有机化合物分子的立体构型，是有机化学工作者尤其是药物研究工作者不可忽视的工作。由于电子圆二色谱（electrostatic circular dichroism， ECD）对分子基团的空间取向非常敏感，能够提供手性分子的三维结构信息，已成为探索手性分子空间绝对构型的有力工具。使用软件GaussView 5.0.9 水平优化结构，采用 Energy方法计算得到分子振动圆二色谱VCD和电子ECD光谱图并使用Origin 8.6软件作图分析如图 5（a）和图5（b）所示。

图5（a）中显示了MAMP手性分子在603.8 nm处有最大的VCD吸收波长，位于近红外区吸收波长较长。但是两者的吸收峰却完全相反。分子轨道分析表明（图6），ECD谱中151.8 nm处的科顿效应（Cotton Effect）是由于分子轨道从MO-137到MO-139的π→π*电子跃迁引起的。电子圆二色性谱（ECD）适用于在紫外区有Cotton效应的化合物，而VCD谱则适用于紫外区没有Cotton效应的化合物结构确证。

3  结 论

1）本文将采用密度泛函理论的方法，构建并优化MAPA及其10种衍生物模型分析MAMP及其10种衍生物的手性C原子的费歇尔熵、二级费歇尔熵存在较小的变化，而C原子的申农熵和 Parr熵变化较为明显，其中C原子的Parr熵与IE50线性关系最好（y8=-28.96+5.10x8; R=0.98， R2=0.89），即相关性最好，因此，我们可以选用此条线性方程来预测其他衍生物的IE50系数，从而对研究毒品衍生物的化学结构化学用途有重要的意义。

2）为了确定是哪一种手性构象，对MAMP对映异构体即（R）和（S）的可能立体结构进行VCD（ECD）谱以及UV-Vis光谱计算，所用计算方法为TDDFT/B3LYP/6-31+G（d，p）。S-MAMP和R-MAMP这一对手性分子只有它们的VCD吸收谱和ECD吸收谱存在完全相反的峰型，对其完全相同的红外、拉曼、核磁和紫外光谱的进行了模拟与预测，并对谱图中的特征峰进行指认和归属则完全相同峰，这一结论方便人们对手性毒品衍生物的光谱测测。

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