视神经脊髓炎谱系疾病的诊断与影像学鉴别诊断

2020-11-13

神经病学与神经康复学杂志 2020年3期

上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，主要是由B细胞参与、水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）抗体介导的自身免疫性疾病[1-2]。NMOSD每年的发病率为1～5/10万，好发于中青年女性[3-4]，亚洲人群的发病率显著高于欧美人群。NMOSD具有高复发率和较高致残率的特点，对家庭和社会带来极大负担，因此早期诊断和规范化治疗对于改善NMOSD的预后极为重要。

NMOSD可以累及视神经、脊髓和极后区等多个部位，临床上可表现为视力减退、单侧或双侧肢体瘫痪、排尿排便障碍和顽固性呃逆等症状[1]，因此准确识别及诊断NMOSD面临一定的挑战。本文探讨了NMOSD的诊断与影像学鉴别诊断，尤其关注于NMOSD的神经影像学特征，以期提高临床医师对NMOSD早期诊断和鉴别诊断的水平。

1 NMOSD的诊断

根据2015年版NMOSD最新诊断标准[1,5]，如果AQP4抗体阳性，则在至少满足视神经炎、急性脊髓炎、极后区综合征、急性脑干综合征、间脑综合征和大脑综合征中的1项核心临床表现，以及对疾病无其他更适当的解释的情况下，可以诊断NMOSD；如果AQP4抗体阴性，则必须符合上述6项核心症状中的至少2项，且2项核心症状中至少有1项为视神经炎、急性脊髓炎或极后区综合征，支持空间多发以及满足附加的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）要求，在排除其他诊断后，才能诊断NMOSD。因此，对于AQP4抗体阴性或者无法检测的患者，MRI是诊断NMOSD的重要工具。

NMOSD的视神经病灶大多为累及双侧的长病灶，位于视神经后端累及视交叉。脊髓受累表现为≥3个椎体节段T2高信号病灶，主要累及颈胸段中心灰质区域（＞70%位于灰质区域）。颅内病灶缺乏典型的多发性硬化（multiple sclerosis，MS）病灶的特点，主要表现为脑室周围及脑室周围皮质脊髓束累及。如果有极后区综合征，可以表现为邻近第四脑室的脑干背侧（包括极后区）T2高信号病灶；如果有急性脑干综合征表现，表现为脑干或小脑以及第四脑室室管膜附近T2高信号病灶；如果表现为急性间脑综合征，表现为下丘脑、丘脑和第三脑室室管膜附近T2高信号；如果有大脑综合征表现，可能出现大而融合的皮质下或深部白质病灶或胼胝体受累（常累及胼胝体总长1/2以上的弥漫性混杂信号），此外还可以有皮质脊髓束长病灶，可以表现为单侧或双侧病灶，从内囊延续至大脑脚[1,5-7]。临床表现与MRI影像学特征相结合有助于NMOSD的诊断。

2 鉴别诊断

NMOSD应与多种疾病进行鉴别，根据中枢神经系统脱髓鞘疾病与非脱髓鞘疾病可以分成2大类。中枢神经系统脱髓鞘疾病是与炎性病变、髓鞘脱失以及最终的轴突损伤相关的一组疾病，其中MS是与NMOSD鉴别的最常见疾病[8]。NMOSD还应与血管性、抗体介导性、肿瘤相关性、代谢性、感染性、炎症性和中毒性等不同病因的非脱髓鞘疾病进行鉴别[9-10]。

2.1 MS

MS是一种累及中枢神经系统的自身免疫性脱髓鞘疾病。由于MS与NMOSD的临床表现具有相似性，因此其与抗体阴性NMOSD之间较难鉴别。MS与NMOSD的病理生理过程不同，治疗策略也存在显著差异，一些治疗MS的药物（如干扰素β和芬戈莫德）可能会加重NMOSD的病情[11-13]。因此，准确鉴别NMOSD与MS至关重要，有助于治疗决策及预后改善[1,14]。

根据2017版McDonald MS诊断标准对于空间多发和时间多发的要求[15-16]，MRI是证明空间多发和时间多发的重要证据[17]。时间多发的MRI证据：无论基线扫描时间，与基线期相比，在随访时MRI图像上出现新的T2加权成像高信号病灶，或者同时存在增强和非增强病灶。空间多发的MRI证据：4个特征性部位（脑室旁、皮质或皮质下、幕下和脊髓）中有≥2个部位有≥1个MS特征性病灶[15,18-19]；特征性病灶包括：颅内多发局灶性白质侧脑室旁卵圆形病灶、U型纤维、Dawson手指征、皮质病灶和中心静脉征等，视神经单侧短病灶，以及常累及脊髓颈段的多个短节段相邻的轴位偏心分布病灶等[6-7,20]（图1）。

2.2 非脱髓鞘疾病

2.2.1 血管性

脊髓动静脉瘘可引起运动、感觉和括约肌功能障碍等脊髓病变症状，需与表现为长节段脊髓炎的NMOSD相鉴别。脊髓动静脉瘘的典型表现为髓周硬脊膜静脉扩张迂曲，MRI T2加权成像呈现流空效应，可见背侧虫蚀样异常信号；此外，由于静脉高压引起水肿，脊髓T2加权成像呈现高信号，可见不均的脊髓强化病灶[21]。磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）可显示相应的动静脉瘘。数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）可以确诊动静脉瘘，表现为血液从脑脊髓动脉缓慢流出，最终流入根静脉，并且直接与上行或下行的髓质静脉相连[22]（图2）。

颅内静脉窦血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）是一组由多种原因导致脑静脉回流受阻的特殊类型脑血管疾病，临床表现包括视力减退和肢体活动障碍等。头颅MRI可显示窦内血栓信号、高信号三角征和增强空三角征等直接征象，以及静脉源性脑梗死、脑出血、白质水肿信号、皮质水肿信号和脑膜强化信号等间接征象[23-24]。头颅磁共振静脉造影（magnetic resonance venography，MRV）显示充盈缺损，最常累及上矢状窦和横窦[25]（图3）。

脊髓梗死可出现类似脊髓炎的症状，但其发病常呈超急性进展，一般于4 h内达到高峰。最常见脊髓前动脉病变，多引起中央灰质脊髓梗死。下段胸髓因代偿动脉较少，最易引起梗死。脊髓MRI矢状位可见T2高信号的细“铅笔状”条纹，轴位显示中央灰质内T2高信号的“H”形或“蝴蝶”形病灶[21]。弥散加权成像显示脊髓部位弥散受限，矢状位显示典型的条带状强化，水平位显示主要累及前部灰质及前内侧的斑点征[26]，可诊断脊髓梗死。

2.2.2 抗体介导性

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体被发现于AQP4抗体阴性NMOSD，可与少突胶质细胞表面相结合[27-28]。MOG抗体介导的MOG相关脑脊髓炎既往被认为是NMOSD的一种亚型，常表现为类似的视神经及长节段脊髓炎病变[28-30]。然而，越来越多的研究认为MOG相关脑脊髓炎是一种区别于NMOSD的由新的抗体介导的中枢神经系统免疫疾病。相较于NMOSD，MOG相关脑脊髓炎主要表现为视神经病变，较少复发，预后良好[29]。研究发现，MOG相关脑脊髓炎的影像学特征与NMOSD存在明显差异，前者的头颅MRI大多显示急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM），常分布于基底节、丘脑和幕下。MOG相关脑脊髓炎累及视神经时，多表现为双侧长病灶，位于视神经前段，可有视神经周围强化[29]；而NMOSD病灶常位于视神经后段伴视交叉受累。脊髓受累时，MOG相关脑脊髓炎的病灶多位于圆锥和胸腰段，呈长节段弥漫性损伤；而NMOSD大多累及颈胸段，表现为中心或灰质受累的长节段病灶[6-7]（图4）。

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）抗体介导的GFAP星形细胞病是神经系统的一种自身免疫性疾病，临床表现包括头痛、脑病、不自主运动、脊髓炎和视力异常等。病变可累及皮质下白质、基底节、下丘脑、脑干、小脑和脊髓[31]。GFAPα是星形细胞标志物，而GFAPε和GFAPκ仅存在于神经元细胞和未成熟的星形胶质细胞中，主要位于颅内侧脑室周围、海马以及脊髓中心区域[32-33]。22%的GFAP抗体阳性患者表现为脊髓炎或脑脊髓炎，颅内病灶特征为垂直于脑室的白质血管周围线样放射状强化，脊髓病灶常有沿中央管的线样强化，少数可能合并AQP4抗体阳性[31-33]。

图1 1例患有多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的20岁年轻女性患者的头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRl）。患者右眼视力下降半年，临床发作1次；头颅MRl显示脑干、双侧小脑半球（A）、双侧额顶叶（B）及侧脑室旁多发小斑片灶，部分病灶与侧脑室垂直（C），有≥2个部位有≥1个MS特征性病灶；脑脊液可见多条寡克隆区带，符合MS诊断。

图2 脊髓硬脊膜动静脉瘘（高颈段）患者的影像学表现。A：颈椎磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRl）显示延髓以下脊髓内信号改变，呈现T1加权成像等低信号以及T2加权成像高信号，增强后部分病灶强化，脊髓表面隐约可见流空血管影。B～C：脑及脊髓数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）显示小脑后下动脉远端发出一小分支动脉在枕大孔区形成瘘口，可见2条迂曲引流静脉沿颈髓前后下行。

图3 颅内静脉窦血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）患者的头颅磁共振静脉造影（magnetic resonance venography，MRV）。直接征象提示左侧上矢状窦、左横窦、左乙状窦和左侧颈内静脉显示不清。

图4 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）相关脑脊髓炎患者的影像学表现。头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRl）显示双侧额叶及右侧颞顶枕叶灰白质多发斑片及片状T1加权成像低信号（A），液体衰减反转恢复序列呈高信号（B），病灶内见弥散受限（C）及小斑片状强化区（D），占位效应不明显。

抗接触蛋白相关蛋白2（contactin associated protein-like 2，CASPR2）抗体相关脑炎是一种抗神经元表面抗原抗体脑炎，主要表现为边缘性脑炎或莫旺综合征，后者的临床表现主要包括明显的精神症状、失眠、自主神经功能障碍和神经肌强直等。69%的患者头颅MRI显示典型的边缘叶脑炎受累征象，T2加权成像和液体衰减反转恢复序列显示一侧或双侧颞叶高信号[34]（图5）。

2.2.3 肿瘤相关性

原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）的一种类型，占所有中枢神经系统肿瘤的1%～3%，其中弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常见的病理类型[35-36]。PCNSL可累及大脑半球、基底节区、胼胝体和脑干等，表现为多发或单发病灶，常见的症状和体征包括头痛、头晕和恶心、肢体功能障碍、记忆力减退和视力障碍等[37]。由于PCNSL的临床表现多样且缺乏特征性，因此容易漏诊或误诊。

影像学诊断对于PCNSL具有重要价值。PCNSL的影像学特征与其组织病理学密切相关。计算机体层成像（computed tomography，CT）显示PCNSL病灶表现为高密度阴影（有时也可表现为低密度、等密度、略高密度甚至混合密度阴影），增强扫描可见不规则的斑片状强化，肿瘤周围可见轻度水肿（图6A～B）。MRI显示病灶呈T1加权成像高信号以及T2加权成像等信号或高信号，表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值低，弥散加权成像呈高信号；增强扫描显示多数病灶呈斑片状强化，可表现为“肚脐”“角形”“雪球”“硬环”以及具有特征性的“蝴蝶征”[38-39]（图6C～F）。磁共振波谱分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）显示增加的胆碱峰、适度降低的N-乙酰天门冬氨酸峰和轻微降低的肌酸峰。正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）显示PCNSL病灶的18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）呈现高代谢[37]。

2.2.4 代谢性

亚急性联合变性（subacute combined degeneration，SCD）是由于缺乏维生素B12引起的脊髓退变，常表现为感觉异常、感觉性共济失调、步态不稳和远端运动无力等，严重者可导致二便障碍和截瘫。SCD的常见病变部位为脊髓后索，主要是由于直径较大的神经纤维（意味着髓鞘更厚）更易受累，因此后索是SCD首先发生病变的部位，随着病程的进展，可以累及脊髓的其余部位。

图5 抗接触蛋白相关蛋白2（contactin associated protein-like 2，CASPR2）抗体相关脑炎患者的影像学表现。头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRl）显示小脑半球、海马区、脑桥、丘脑、胼胝体膝部及压部多发片状异常信号，T2加权成像及液体衰减反转恢复序列呈现高信号。

图6 原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）患者的头颅影像学特征。A～B：计算机体层成像（computed tomography，CT）显示病灶呈稍高密度或等密度影，病灶周围水肿。C～D：磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRl）增强扫描显示病灶呈斑片状强化。E：MRl增强扫描显示病灶呈“雪球形”特征。F：MRl增强扫描显示病灶呈“角形”特征。

SCD的典型MRI特征表现为双侧颈髓和上段胸髓背侧T2高信号，T1低信号；部分病例可见脊髓外侧柱及大脑白质T2高信号。脊髓轴位可呈“倒V征”或“八字征”，可有轻度肿胀；有时可表现为强化，主要是由血脑屏障受损所致[21,40]（图7）。

2.2.5 感染性

感染性病变是指由病毒、细菌、寄生虫或真菌引起的中枢神经系统感染，部分是由于其他系统（如呼吸系统和消化系统）感染引起的免疫介导的脑脊髓炎。结核性脑膜炎的炎性渗出物可以引发多种脊柱并发症，最常见的症状是由椎体塌陷引起的脊髓压迫和脊髓神经根炎。结核性脊髓炎的影像学显示脊髓水肿，T2加权成像为高信号，T1加权成像为等信号或低信号，可见节段性增强。神经根性脊髓炎表现为覆盖神经根和脊髓的线状或结节状强化。此外，可出现结核性脓肿（较结核球更大），T2加权成像显示中心低信号[41]。

2.2.6 炎症性

系统性免疫炎性疾病如干燥综合征（Sjogren’s syndrome，SS）和系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）可能会合并中枢神经系统病变。SS脊髓损害的典型MRI显示病灶呈现T2加权高信号，主要集中于胸段，其次是颈段，而腰段少见，多为长节段横贯性分布，也可以是多发的局灶性分布；从轴位上来看，主要分布于背索（薄束和楔束）[21]。SLE合并脊髓炎通常见于30～40岁的女性，典型表现为长节段脊髓炎，大多累及颈髓，强化病灶较少见。此外，部分SLE可能与抗磷脂抗体相关，提示血栓机制可能参与脊髓病灶的形成；另有一部分SLE合并NMOSD，可能是AQP4抗体参与的脊髓损害[21,42]。

2.2.7 中毒性

摄入各种毒物可能引起中毒性脑病，如乙醇中毒、一氧化碳中毒、甲苯中毒以及中毒引起铁或铜代谢紊乱等。因此，详细询问病史十分重要。而对于此类患者，影像学表现也具有一定的特征性。甲苯中毒患者的临床表现为认知障碍以及小脑和锥体外系症状[43]。典型的甲苯中毒导致的脑白质病变的MRI显示大脑、小脑和脑干弥漫性萎缩，T2加权成像脑室周围白质高信号，灰质与白质分界不清，有特征性“向日葵”样异常信号改变以及小脑齿状核异常信号[44]（图8）。