魏 妍，陈丹丹，汤 平，谢新生

(郑州大学第一附属医院血液科，河南 郑州 450052)

原发系统性轻链型淀粉样变是由错误折叠的单克隆免疫球蛋白轻链沉积到各个组织器官，引起的恶性克隆性浆细胞疾病[1]。该病发病隐匿、临床表现复杂，早期诊断困难，有较高的漏诊率，确诊时大多合并心、肾等重要器官损害，丧失治疗时机，目前无标准治疗方案推荐[2-3]。近年来多项临床试验证实常规化疗药物与蛋白酶抑制剂、免疫调节剂等组成的联合方案对原发系统性轻链型淀粉样变患者有较高的缓解率[4-6]，但具体哪种方案具有更高的临床获益率尚无定论。本研究旨在比较VTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)方案与VCD(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松)方案在原发系统性轻链型淀粉样变患者治疗中的疗效和安全性，为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料共纳入2012年1月至2019年8月期间在郑州大学第一附属医院确诊并完整化疗3周期及以上的原发系统性轻链型淀粉样变患者30例，其中VTD组患者16例(接受VTD方案治疗)，VCD组14例(接受VCD方案治疗)。所有患者诊断均参照以下标准：活检组织经刚果红染色确定为淀粉样变性；并经免疫组化法、免疫荧光法诊断为轻链型淀粉样变性；骨髓瘤或华氏巨球蛋白血症等引起的继发性轻链型淀粉样变患者除外。治疗3周期后根据患者疗效及不良反应调整治疗方案。所有患者诊断、分期及器官受累判定标准参照2016年系统性淀粉样变诊断和治疗指南[1]，血液学分期采用梅奥2012分期系统[1]。

1.2 治疗方法VTD方案：硼替佐米1.3 mg/m2，皮下注射, d1,4,8,11；地塞米松20 mg/d，静脉滴注,d1～2、d4～5、d8～9、d11～12；沙利度胺每晚口服50～150 mg；同时口服阿司匹林肠溶片100 mg/d，预防血栓形成。VCD方案为在VD方案的基础上加用环磷酰胺300 mg/m2，静脉滴注,d1,4,8,11。2种方案均以21 d为1周期。

1.3 观察指标3周期化疗前后血常规、肝功能、肾功能、血清游离轻链差值、血清游离轻链比值、24 h尿蛋白定量、血清肌酐水平、肾小球滤过率估测值、肌钙蛋白I、N端-脑钠肽前体、心电图、超声心动图、腹部超声、神经肌电图等。

1.4 随访及疗效评价方法对所有患者进行门诊或电话随访，记录详细的随访数据，随访截止时间为2019年12月1日。参照系统性淀粉样变的疗效评价标准[1]分为血液学反应和器官反应，本研究仅评价血液学反应，分为完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。以CR+VGPR+PR计算总体血液学缓解率。根据临床表现及实验室相关检查，主要记录治疗期间及治疗后感染、血细胞减少、周围神经病变、便秘、带状疱疹发生情况。

2 结果

2.1 2组一般资料比较所有患者均有不同程度的肾脏受累且受累轻链均为λ型。2组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。见表1。

2.2 2组疗效比较VCD组总体血液学缓解率高于VTD组，但差异无统计学意义(85.7%vs68.8%，P>0.05)。2组患者达血液学缓解的化疗周期数比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。与化疗前比较，化疗3周期后VTD组、VCD组血清肌酐水平无明显变化(Z=0.245，P=0.806；Z=1.494，P=0.135)，血清游离轻链差值均明显下降(Z=4.673，P<0.001；Z=3.952，P<0.001)，24 h尿蛋白水平也均明显下降(Z=3.241，P=0.001；Z=3.538，P<0.001)；但各指标同时期2组间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2～4。

2.3 2组不良反应发生情况比较VCD组感染、粒细胞减少、血小板减少发生率均明显高于VTD组，差异均有统计学意义(P均<0.05)；2组贫血、便秘、带状疱疹、周围神经病变发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；总体不良反应发生率VCD组高于VTD组，但差异无统计学意义[92.9%(13/14)vs75.0%(12/16)，P=0.336]。见表5。

表1 2组患者一般资料比较 n

表2 2组患者治疗3周期后血液学反应比较 n(%)

表3 2组患者不同化疗周期达血液学缓解情况比较 n(%)

3 讨论

系统性轻链型淀粉样变是淀粉样变疾病中最常见的一种类型，年发病率(9.7～14)/100万人，中老年人多见，男女发病比例约为(1.4～1.7)1[7]，其发病过程中克隆性浆细胞或淋巴样浆细胞产生错误折叠的淀粉样纤维丝沉积在全身，造成组织结构破坏、器官功能障碍。原发系统性轻链型淀粉样变患者肿瘤负荷低，但临床表现异质性高,延迟诊断是目前有效治疗的主要障碍。随着对疾病认识程度的加深和疾病检测手段的不断完善，原发系统性轻链型淀粉样变的发病率也呈逐年升高的趋势[8]。

表4 2组患者血清游离轻链差值、24 h尿蛋白定量、血清肌酐水平的比较

表5 2组不良反应发生情况比较 n(%)

目前原发系统性轻链型淀粉样变的治疗方案以移植、化疗及免疫疗法联合为主。近年来，基于硼替佐米、免疫调节剂、传统化疗药等组成的多药联合方案在原发系统性轻链型淀粉样变的治疗中取得了较大进展。Venner等[9]对43例包括初治和复发的原发系统性轻链型淀粉样变患者，采用8周期的VCD方案，总体血液学缓解率为81.4%，其中CR率41.9%。Mikhael等[10]报道17例初诊和复发原发系统性轻链型淀粉样变患者采用VCD方案治疗2～6周期后总体血液学缓解率达94%，CR率为71%。路瑾等[11]对9例初治原发系统性轻链型淀粉样变患者的回顾性研究中发现,采用VCD方案2～4周期总有效率为88.9%，血液学缓解的起效时间为1.0(1.0～1.5)个月。本研究中14例初治患者采用VCD方案，3周期化疗后总体血液学缓解率85.7%，CR率为28.6%，总体血液学缓解率85.7%与上述报道基本一致，但CR率低于上述报道，这可能与治疗周期短、研究对象选择存在偏倚相关。VTD方案在原发系统性轻链型淀粉样变治疗中相关报道较少，而在多发性骨髓瘤中应用广泛，Leiba等[12]报道在多发性骨髓瘤的治疗中采用VTD方案与VCD方案3～6周期后总体血液学缓解率相近(90%vs88%，P>0.05)，而Moreau等[13]在多发性骨髓瘤的一项随机性试验中报道VTD组总体血液学缓解率高于VCD组(92.3%vs83.4%，P<0.05)。本研究结果显示，VCD组总体血液学缓解率稍高于VTD组(85.7%vs68.8%)，但差异无统计学意义，未来需扩大样本量进一步研究。

本研究结果还显示，在不良反应发生情况方面，VCD方案血液学毒性、继发感染发生率显著高于VTD组，这与上述文献[10,12-13]结论基本一致。张红梅等[14]和马风梅等[15]的报道中显示，2种方案带状疱疹发生率比较差异无统计学意义，但VTD方案周围神经病变的发生率高于VCD组。而本研究中带状疱疹和周围神经病变发生率比较差异均无统计学意义。分析可能存在的原因有：1)样本量少；2)观察周期较短；3)考虑硼替佐米药物本身的神经毒性本研究预防性应用了营养神经类药物。另外，以上不良反应行粒细胞集落刺激因子、促血小板生成素、通便、抗病毒等药物治疗后均可逆转。因此合并感染的初治原发系统性轻链型淀粉样变患者可考虑首选VTD方案，其余情况下，2种方案均可作为原发系统性轻链型淀粉样变患者的首选治疗方案。

综上所述，在原发系统性轻链型淀粉样变患者中VTD和VCD方案治疗3周期内均可快速起效，显著降低血清游离轻链和尿蛋白水平，达到较好的血液学缓解，目前受限于病例数，未能对相关指标进行预后因素分析，未来需要增加病例数并延长随访时间进一步明确疗效和安全性，为临床治疗提供更多的参考依据。