亲电二氟甲基试剂S-(二氟甲基)硫盐对1,1-偕二氰基烯烃的二氟甲基化：二氟甲基取代全碳中心的有效构建

2020-10-16秦文兵林伟锋刘国凯

高等学校化学学报 2020年10期

秦文兵，林伟锋，李鑫，熊威，刘国凯

（深圳大学医学部药学院，深圳518060）

二氟烷基作为一个重要的结构基元，常见于医药［1～5］、农药［6，7］和功能材料［8～10］中，在药物的设计和发现中占有重要地位.这是因为二氟甲基不仅是甲醇（MeOH）、巯基（—SH）和氨基（—NH2）等基团的生物电子等排体［11～13］，而且，作为影响药物的药理活性和与靶点亲和力的重要因素，分子中的二氟甲基与靶蛋白之间的氢键作用占有重要地位.作为氢键供体，二氟甲基（—CF2H）比羟基（—OH）和氨基（—NH）等具有更好的亲脂性，可以改善药物分子的脂溶性、膜透性、生物利用度及其它药代动力学特性［14～16］.由此推断，向药物分子中选择性地引入二氟甲基将有助于研究药物结构与性质的关系，发现新的具有特殊性质的先导化合物，从而加快新药开发.因此，发展实用高效的二氟甲基化新方法和新策略具有很高的学术意义和应用价值，是近年来有机氟化学及药物化学研究的热点领域和学术前沿.

二氟甲基化合物的合成主要通过亲电、亲核和自由基反应3种策略实现，研究的重点集中在各种亲电（包括二氟卡宾前体）、亲核和自由基二氟甲基试剂的发展及其应用方面.亲电二氟甲基试剂可以经由亲电、二氟卡宾及二氟甲基自由基3种途径实现二氟甲基官能化，是向有机分子，尤其是在药物分子全合成后期的区域、化学及立体选择性反应中直接引入二氟甲基的一种重要方法和策略.与亲电氟试剂和亲电三氟甲基试剂及其应用的蓬勃发展相比，亲电二氟甲基试剂的开发及相应的二氟甲基化方法的发展都遇到了很大的困难.迄今，稳定有效的亲电二氟甲基试剂及其应用的研究仍较少涉及.目前已经报道的几种亲电二氟甲基试剂存在稳定性差、反应效率和活性低及适用底物类型狭窄等问题［17～20］，尤其是二氟甲基取代全碳中心构建的方法和策略仍鲜见报道.近年来，本课题组［21～24］发展了系列稳定的硫盐型亲电二氟甲基试剂S-（二氟甲基）硫盐.通过引入分子内氢键，经由氢键的电子反馈，以降低试剂中硫盐正电中心的电正性，同时辅以电子效应和空间效应的作用来稳定试剂，并调和试剂的软硬度和反应活性.该系列试剂为结晶性粉末，对光、热和空气稳定，反应活性可调，易于操作和使用.本文使用亲电的S-（二氟甲基）硫盐开展了1，1-偕二氰烯甲烃化合物的二氟基化研究，便捷高效地实现了二氟甲基取代全碳中心的构建.

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯和乙醇均为精馏级，购于上海泰坦科技股份有限公司；用于合成1，1-偕二氰烯烃的酮类化合物纯度均高于95%，购于上海毕得医药科技有限公司；丙二腈（纯度99%）购于上海阿拉丁生化科技股份有限公司；磷腈配体P1-叔辛基（P1-tBu）（纯度＞97%）购于西格玛奥德里奇（上海）贸易有限公司；乙酸铵（分析纯，纯度98%）购于上海麦克林生化科技有限公司；其它试剂均为分析纯，购于国药集团化学试剂有限公司.

Bruker AC-400型、AC-500型和AC-600型核磁共振波谱（NMR）仪，以CDCl3为溶剂，德国Bruker公司；MP450型全自动熔点仪，济南海能仪器股份有限公司；PSL-1810型低温磁力搅拌装置，埃朗科技国际贸易（上海）有限公司；TripleTOF 6600型液相色谱串联高分辨质谱仪，新加坡AB SCIEX公司；Hei-VAP Precision型旋转蒸发仪，广州德祥科技有限公司；Supernova AtlasS2 CCD型X射线单晶衍射（XRD）仪，日本理学株式会社.

1.2 实验过程

1.2.1 1，1-偕二氰烯烃化合物的合成所有底物参照文献［25～30］方法合成，已知化合物2a～2k，2m～2o和4a～4j的理化数据列于表1.

Table 1 Appearance,melting points and MS data for compounds 2a—2k,2m—2o and 4a—4j

化合物2l为新化合物，黄色固体，m.p.70.2～71.9 °C.1H NMR（500 MHz，CDCl3），δ：7.72（dd，J=9.3，2.6 Hz，1H），7.28（dd，J=8.8，5.2 Hz，1H），7.20～7.14（m，1H），3.34～3.30（m，2H），3.17～3.13（m，2H）；13C NMR（126 MHz，CDCl3），δ：168.4（d，J=2.3 Hz），159.6（d，J=247.7 Hz），134.3（d，J=3.2 Hz），129.8（d，J=7.5 Hz），129.4（d，J=7.3 Hz），121.2（d，J=22.3 Hz），116.0（d，J=24.2 Hz），112.6（d，J=50.8 Hz），83.3，32.9，25.8；19F NMR（471 MHz，CDCl3），δ：−114.8（m）；APCI-HRMS（C12H8FN2S+计算值），m/z：231.0379（231.0387）［M+H］+.其核磁共振图谱见图S1～S3（见本文支持信息）.

1.2.2 1，1-偕二氰基烯烃的二氟甲基化反应向反应管中加入偕二氰基烯烃化合物2a、搅拌子和5.0 mL二氯甲烷，氩气保护下冷却至0℃，搅拌至原料充分溶解，加入0.22 mmol（110%，摩尔分数，相对于底物）碱P1-tBu.于0℃下搅拌1 h后，加入0.24 mmol（120%，摩尔分数）S-（二氟甲基）硫盐（1）；搅拌反应1 h后，自然升温至室温，减压蒸馏除去二氯甲烷，粗产物经柱层析分离，得到二氟甲基化产物3a；将反应物偕二氰基烯烃化合物2a替换为2b～2o，采用相同方法合成化合物3b～3o；将反应物偕二氰基烯烃化合物2a替换为4a～4j，采用相同方法合成化合物5a～5j.所有产物的理化数据和核磁共振波谱数据分别列于表2和表3，核磁共振谱图见图S4～S81（见本文支持信息）.

Table 2 Appearance,melting points and HRMS data for compounds 3a—3o and 5a—5j

Table 3 1H NMR,13C NMR and19F NMR data for compounds 3a—3o and 5a—5j

Continued

2 结果与讨论

2.1 反应条件的优化

为获得最佳反应条件，选择化合物2a作为模板底物，考察了反应条件的影响.首先进行了碱的筛选.以二氯甲烷为溶剂，在0℃下进行反应，当三乙胺作为反应用碱时，以30%的分离收率获得了具有二氟甲基取代全碳中心的产物3a，而非预想的产物3a′（表4中Entry 1）.进一步考察了不同碱对反应收率的影响，期望提高反应效率以获得理想收率.结果表明，以1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）作为碱时，收率提升至62%（表4中Entry 2）；以-tBu作为反应用碱时，目标产物3a获得了高达94%的分离收率（表4中Entry 3）.若进一步将反应温度升至室温（25℃），产物收率则降至83%（表4中Entry 4）.然后，进行了常用有机溶剂的筛选，四氢呋喃和乙腈分别获得了84%和88%的分离收率（表4中Entries 5和6），表明反应溶剂对该反应的影响不大，溶剂可选择范围较宽.因此，确定了最优反应条件：反应溶剂为二氯甲烷，P1-tBu为碱，反应温度为0℃.

Table 4 Optimization of the reaction conditions for the difluoromethylation of dicyanoalkylidenea

2.2 底物的拓展

为验证该反应的普适性和实用性，在最优反应条件下进行了底物拓展实验，结果见表5，合成路线见Scheme 1.对于苯并六元环底物，无论苯环上带有吸电子取代基还是给电子取代基，均以较高到优秀的收率（72%～99%）得到产物3a～3g；苯并七元环底物2h也以85%的收率得到了二氟甲基化产物3h；苯并六元杂环如氧杂和硫杂底物2j～2l也是适宜的底物，获得了中等到优秀的收率（66%～82%）；苯并五元环底物2m～2o同样以中等到较好的收率（49%～72%）生成了二氟甲基化产物3m～3o；非苯并的单环底物2i同样适用于该反应，以51%的收率获得二氟甲基化产物3i.将考察范围扩展到非环底物4，由表5可见，在标准反应条件下实现了对链状1，1-偕二氰烯烃的α碳的二氟甲基化，结构多样的多种官能化的非环底物以中等到较高的收率（43%～81%）获取了相应的二氟甲基化产物5a～5j.对于存在顺反异构的产物，通过一维选择性核磁共振波谱（1D-NOE）确定化合物5c～5e的优势结构为Z式，化合物5f和5j的优势结构为E式.