李琼 于清扬 张泉

三叉神经痛（trigeminal neuralgia，TN）是一种临床常见的颅神经疾病，以面部三叉神经分布区反复剧烈性疼痛为特征，常见于40岁以上成人，女性多于男性[1]。根据发病机制，TN分为原发性TN和继发性TN，其中神经血管压迫是原发性TN的常见原因，微血管减压术 （microvascular decompression，MVD）是其最主要的治疗方法。MR扩散张量成像（DTI）不仅能够显示三叉神经形态，还可以揭示三叉神经和脑白质纤维束的完整性改变。许多研究[2-3]已经证实TN病人存在三叉神经脱髓鞘和脑白质微观结构改变，但是两者之间的关系并不清楚。本研究旨在应用基于兴趣区（ROI）分析方法研究TN病人的三叉神经改变，运用基于纤维束示踪的空间统计分析（tract-based spatial statistics，TBSS）方法研究TN对于全脑白质结构的影响，并分析两者之间的相关性，利于深入理解TN的发病机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2014年1月—2019年8月武警特色医学中心神经外科收治的原发性TN病人30例作为TN组，全部病人均经神经外科医师评估并计划接受MVD手术。纳入标准：①符合国际头痛协会（International Headache Society，IHS）疾病分类标准第三版的原发性TN诊断标准[4]；②病程超过1年；③无精神疾病、脑肿瘤、脑血管病、脑外伤及其他可引起脑白质病变的全身性疾病；④无酗酒、毒品及其他药物滥用史；⑤无MR检查禁忌证。排除标准：①MRI影像质量不能满足数据分析要求；②继发性TN或接受过MVD手术的复发性TN；③妊娠期或哺乳期妇女；④患有其他疾病且正在接受药物治疗。TN组病人均为女性，年龄37～88岁，平均（58.3±10.4）岁，病程 1～29 年，平均（7.6±5.6）年；全部病人均为单侧发病，其中右侧发病15例、左侧15例。然后，收集与TN组年龄和性别相匹配的健康志愿者30例组成正常对照组，均为女性，年龄 37～88 岁，平均（58.0±10.5）岁，TN 组与对照组之间年龄差异无统计学意义（t=1.822，P=0.074）。于MRI检查前记录病人的视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）[5]以评价面部疼痛程度，TN 组的 VAS 评分为 2～10 分，平均（5.3±2.8）分。30 例 TN病人均在MRI检查后2周内接受了MVD手术，术中探查发现病人责任血管为小脑上动脉20例、小脑上动脉和岩静脉4例、小脑前下动脉3例、岩静脉2例、小脑上动脉和小脑前下动脉1例。

1.2 设备与方法 采用SIEMENS Magnetom Verio 3.0 T超导型MR设备，12通道头部线圈。全部病人行常规头颅MRI、三叉神经及全脑DTI扫描，常规头颅MRI序列包括横断面和矢状面T1WI、横断面T2WI、冠状面液体衰减反转恢复（FLAIR）。DTI扫描采用自旋回波-回波平面成像（SE-EPI），三叉神经DTI扫描参数：TR 5 000 ms，TE 95 ms，FOV 230 mm×230 mm，矩阵 128×128，重建矩阵 256×256，体素大小 1.8 mm×1.8 mm×2.0 mm，翻转角 90°，层厚 2 mm，层间距0 mm，并行采集因子为2，激励次数为4，采集30个扩散敏感梯度非共线方向（b=1 000 s/mm2），同时采集无扩散加权影像（b=0 s/mm2）；全脑DTI扫描参数：TR 8 000 ms，TE 95 ms，FOV 256 mm×256 mm，矩阵 128×128，重建矩阵 256×256，体素大小 2 mm×2 mm×3 mm，翻转角 90°，层厚 3 mm，层间距0 mm，并行采集因子为2，激励次数为4，采集64个扩散敏感梯度非共线方向（b=1 000 s/mm2），同时采集无扩散加权影像（b=0 s/mm2）。

1.3 三叉神经DTI参数测量 在SIEMENS工作站（Syngo MultiModality Workplace）内应用 Neuro 3D软件进行后处理。在显示双侧三叉神经走行的最佳层面上，于病人三叉神经脑池段根部放置矩形兴趣区（ROI），测量各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、平均扩散系数（mean diffusivity，MD）、轴向扩散系数（axial diffusivity，AD）和径向扩散系数（radial diffusivity，RD），每个ROI均测量2次并取平均值。对照组测量左侧和右侧三叉神经DTI参数值，取测量平均值。

1.4 全脑DTI数据处理 全脑DTI分析设置左侧为患侧，右侧为健侧，故将所有右侧TN病人的全脑DTI数据先沿中轴线翻转至左侧，以避免侧别因素对全脑DTI分析结果的影响。使用MRIcron软件将DTI数据转换为4D NIFTI格式，然后进行如下处理：①预处理：运用FSL 5.0软件（FMRIB Software Library，http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl） 对图像进行涡流校正和去除头皮颅骨，绘制每位受试者FA图；②图像配准：将每位受试者的FA图与FMRIB58-FA模板对齐后，非线性配准到MNI标准空间模板上；③建立平均FA图和平均FA骨架图（阈值为0.2），将每位受试者的标准化FA图分别投射到平均FA骨架图上，分别对每位受试者的MD图、AD图和RD图重复上述过程。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（）表示。采用单因素方差分析比较TN病人患侧、健侧及正常对照组间三叉神经DTI参数差异，组间两两比较采用LSD-t检验。采用FSL软件的Randomize工具对骨架化的FA、MD、AD和RD图进行TN组与对照组之间的双独立样本t检验和置换检验，随机置换值为5 000次，使用整体错误率 （family wise error，FWE）方法及无阈值聚类增强（threshold-free cluster enhancement，TFCE）方法对结果进行多重比较校正（P<0.05）。提取TN组和对照组之间有统计学差异脑区的DTI指标均值，采用Pearson相关分析TN病人脑白质DTI指标改变与三叉神经DTI指标改变之间的相关性。P<0.05表示差异有统计学意义。

表1 TN组患侧、健侧及对照组的三叉神经DTI参数比较

2 结果

2.1 TN组与对照组三叉神经的DTI参数比较 TN组患侧、健侧与对照组之间的三叉神经DTI指标差异均有统计学意义（均P<0.05）。其中，TN病人患侧三叉神经FA值低于健侧和正常对照组 （均P<0.05），健侧三叉神经FA值也低于正常对照组（P<0.05）（图 1、2）；TN 病人患侧三叉神经 MD 值、AD值、RD值均高于健侧和正常对照组（均P<0.05），健侧三叉神经MD值、AD值、RD值也高于正常对照组（均 P<0.05），详见表 1。

2.2 TN组与对照组全脑TBSS对比分析 与正常对照组相比，体素水平分析显示TN组健侧前放射冠的FA值明显减低 （P<0.05，TFCE及FWE校正）（图3）。但是，体素水平分析未见两组之间MD、AD和RD值显著变化的脑区（P>0.05，TFCE及FWE校正）。

2.3 相关性分析 将TN病人患侧三叉神经的FA值、MD值、AD值、RD值分别与健侧前放射冠FA值（0.427±0.057）进行相关性分析，结果显示健侧前放射冠FA值与患侧三叉神经FA值呈正相关 （r=0.581，P=0.001）， 与 RD 值呈负相关 （r=-0.389，P=0.033），但与 MD 值、AD 值无相关性（r=-0.256，P=0.172；r=-0.126，P=0.508）。

3 讨论

图1 正常志愿者女，55岁。横断面FA图显示双侧三叉神经形态对称，其中左侧三叉神经FA值为0.651（白箭头），右侧三叉神经FA值为0.648（白箭）。

图2 病人女，62岁，右侧三叉神经痛。横断面FA图显示患侧三叉神经明显变细，FA值为0.412（白箭），健侧三叉神经FA值为0.533（白箭头）。

图3 全脑TBSS分析图。A-C图分别为矢状面、冠状面和横断面图像，其中红色簇表示TN病人与正常对照组脑白质的FA值差异脑区，位于健侧前放射冠（体素大小140），绿色表示全脑平均FA骨架。

1967年Jannetta等证实三叉神经根部入脑桥处（root entry zone，REZ）的神经血管压迫是原发性TN的主要病因，并首次提出了MVD的理念[6]。原发性TN最常见的责任血管是小脑上动脉，其次为小脑前下动脉、小脑后下动脉和椎基底动脉等。三叉神经脑池段受到邻近血管搏动性压迫，引起神经纤维脱髓鞘和轴突并列，导致异位产生的自发神经冲动向邻近神经纤维传导，从而表现为面部三叉神经分布区阵发性疼痛。MVD手术可以解除神经血管压迫，将脱髓鞘纤维与其他纤维分离开，使得疼痛症状得以快速缓解。DTI可以无创活体评价脑白质纤维束的完整性，是MVD术前显示三叉神经纤维束损伤的唯一方法。本研究表明TN能够影响病人的三叉神经和脑白质结构完整性，且TN相关脑白质损伤与三叉神经脱髓鞘程度之间具有显著相关性，进一步提示了脑白质损伤是TN继发所致。

3.1 TN病人三叉神经DTI参数变化 TN病人的DTI研究显示症状侧三叉神经FA值减低，MD值、AD值和RD值升高，且症状侧三叉神经FA值与疼痛程度具有显著相关性，提示神经纤维脱髓鞘和轴索损伤是症状侧三叉神经的主要病理改变[7]。本研究中30例TN病人均经MVD手术证实存在神经血管压迫，以小脑上动脉最为常见，占全部83.3%，其中5例为小脑上动脉和其他血管同时压迫患侧三叉神经，与文献[6]报道的小脑上动脉占全部责任血管的75%以上相一致。在本研究中，TN病人的患侧三叉神经FA值显著低于健侧和对照组，MD值、AD值和RD值显著高于健侧和对照组，与既往研究[2，7]的结果也基本一致。

3.2 TN病人脑白质损伤DTI变化特点 周围神经损伤会导致人体感觉和运动功能异常，触发中枢神经系统的结构和功能可塑性改变。近年有研究[8-10]发现原发性TN病人不仅存在三叉神经脱髓鞘，也存在大脑半球的灰白质结构改变。DeSouza等[2]研究发现原发性TN病人的胼胝体、扣带束、放射冠和上纵束等白质纤维束的FA值显著减低，MD值、AD值和RD值显著升高。Wang等[11]研究发现原发性TN病人的全脑白质骨架FA值减低2%、MD值升高1.7%，体素水平分析显示胼胝体和放射冠存在广泛的FA值减低。Liu等[12]研究认为TN相关的脑白质改变与脱髓鞘有关，表现为健侧大脑半球白质纤维束广泛的FA值减低、RD值升高，并与VAS评分和病程长短具有相关性。Rutland等[13]首次应用7 T MRI分析了TN病人的丘脑-躯体感觉束，研究发现症状侧的丘脑-躯体感觉束FA值减低、MD值和RD值升高。Zhong等[9]应用基于DTI的多变量模式分析研究发现，全脑白质连接性指标能够准确区分TN病人和正常志愿者，准确度高达88%。因此，TN病人不仅存在广泛的脑白质结构改变，而且脑白质结构改变与疼痛感觉传导有密切联系。本研究应用TBSS方法对30例TN病人和30例对照组进行了全脑白质骨架分析，研究发现TN病人的健侧前放射冠FA值减低，与上述研究结果相符。

3.3 TN病人三叉神经改变与脑白质损伤的相关性 既往对于TN病人的脑白质损伤是原发的还是继发的尚不清楚。本研究结果显示TN病人的前放射冠FA值减低，并且与患侧三叉神经FA值呈正相关，与患侧三叉神经RD值呈负相关。FA值反映水分子扩散运动的各向异性程度，而RD值反映白质纤维束的髓鞘完整性。因此，这种相关性提示前放射冠损伤程度与三叉神经脱髓鞘程度密切相关。放射冠分为前放射冠和后放射冠，是从内囊发出与额顶叶皮质区相连的放射状白质纤维束，主要负责大脑半球内部的感觉信息传导。于等[14]研究发现左侧原发性TN病人的FA值差异脑区主要位于右侧前放射冠，且右侧前放射冠FA值与VAS评分呈负相关。因此，本研究结果提示TN病人的脑白质损伤属于继发性改变。

3.4 局限性 本研究主要有3方面不足：①为避免性别因素对研究结果的影响，本研究仅收集了女性TN病人，没有对性别在TN相关脑结构改变中的交互效应进行分析；②本研究未对病人接受药物治疗的用量和时间长短进行评价，这些因素可能会对研究结果产生影响；③本研究仅进行了横向研究，未进行纵向研究，今后需要进一步对MVD治疗前后TN病人的三叉神经和脑白质结构进行对比分析。