罗海海，卢才菊，张 伟，徐新平

隐球菌是担子菌类酵母真菌微生物，在自然界分布广泛，作为环境真菌，同时又是重要的病原真菌之一，能够导致隐球菌性脑膜炎和肺炎[1]。隐球菌普遍存在于环境中，包括相关的树木、土壤和鸟粪等，并通过呼吸道进入人体。环境中的干燥隐球菌酵母或孢子通过呼吸道被吸入人体肺部，首先接触肺巨噬细胞，被其吞噬，被吞噬的隐球菌通常在巨噬细胞内以休眠状态下潜伏[2]，此时处于定植状态，不会导致肺部感染。当宿主免疫力低下时，隐球菌可以再次活化，在肺部进行繁殖，造成肺组织损伤，从而引起肺部感染[3]，如果没有得到及时的抗真菌治疗，隐球菌可从肺部通过血液循环传播到其他器官，尤其是中枢神经系统，导致隐球菌性脑膜炎，并最终导致宿主死亡[4]。隐球菌脑膜炎是隐球菌病最主要的致死原因。据估计，每年有100余万例隐球菌脑膜炎患者，其中60余万例在诊断后3个月内死亡[4]。隐球菌感染主要发生在免疫功能严重低下的患者，例如HIV/AIDS患者，接受化疗的血液病患者和器官移植后接受免疫抑制治疗的患者等[5]。在我国, 也有过免疫正常人群中发生隐球菌感染的报道[6]。这些年来，隐球菌感染因为具备良好的药物敏感性得到一定程度控制，但因其疗程长、不良反应多、病死率高等特点，仍被全世界高度关注。临床上有陆续分离到耐药菌株的报道，另外临床发现，二次用药后容易产生高耐药菌株，这些均给隐球菌感染的治疗带来隐患。本文将从隐球菌耐药机制研究进展和隐球菌药物研发等方面进行综述。

1 隐球菌耐药机制

耐药性的演变是一种古老而普遍存在的现象，因为微生物需要适应自然环境中的恶劣条件并努力生存[7-8]。首先需要明确耐受性与耐药性的定义。在物种水平上，真菌在暴露于药物诱导的应激过程中其固有的增殖能力不同，这通常被称为耐受性，与获得特定的适应性突变无关[9-11]。在群体水平上，真菌可以获得抵抗药物作用的特定突变，这被称为耐药性。耐受性与生俱来，且微生物种类不同，暴露于药物不同，其耐受性不同[12]。这里主要探讨隐球菌的耐药性以及相关分子机制。抗菌素耐药性演变的典型机制是药物靶点的改变、药物在细胞内积累的减少或细胞应激反应通路的激活等。临床上耐药菌株的产生机制除了单一因素，更多的时候是多因素共同促进产生的[12]。作为致病率和致死率皆为最高的致病真菌，隐球菌产生耐药性主要有以下几种情况。

1.1药物靶基因突变或过表达 在微生物进化过程中耐药性的最常见机制之一是通过药物靶基因突变降低药物结合率以及药物功效[12]。无论是临床菌株收集还是体外实验，结果均表明随着时间的推移，耐药性逐渐增加，因为越来越多的抗性突变积累，从而逐渐产生耐药性[13]。在环境压力的选择下，只有那些发生了对生存有利的突变的隐球菌菌株才能够生存下来。Erg11/CYP51是麦角固醇生物合成重要的细胞色素P450(CYP450)家族中的单加氧酶，是唑类抗生素结合的主要靶标蛋白，一旦结合唑类抗生素(比如氟康唑)，能够阻断麦角固醇合成，选择性抑制甾醇14α-去甲基化酶(CYP51)，可导致麦角甾醇耗竭，羊角甾醇和其他14-甲基甾醇积累，从而抑制真菌细胞的生长[14]。研究发现ERG11基因发生关键结合位点突变，致使唑类抗生素无法与其结合，从而导致新型隐球菌对唑类药物产生抗性。有研究表明氟康唑是通过与血红素基铁形成配位键结合CYP51的活性位点而发挥作用[15]，然而G484S氨基酸替换与氟康唑抗性有关，可能对血红素环境的构象发生改变从而影响氟康唑结合[16]。先前有研究者分离出临床耐药菌株MRL862，通过比较基因组测序，发现5个错义突变可能参与氟康唑耐药性，其中之一是在Erg11/Cyp51催化结构域苯丙氨酸取代氨基酸145(Y145F)[17]。通过进一步验证，该突变确实参与耐药性形成，并且对不同唑类表现不同敏感性。在白色念珠菌[18]和烟曲霉菌[19-20]中也报道了Erg11/Cyp51中的其他错义突变，导致对不同的唑类的敏感性不同。对此，深入研究发现Erg11/Cyp51的多个氨基酸残基可能影响酶与唑类的相互作用，导致该突变对不同唑类表现不同敏感性[17]。除了药物靶标基因突变，药物靶标基因的表达量的增加也可以导致抗性。在新型隐球菌中，ERG11的表达受不同的类似于固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的控制，例如转录因子Sre1，在响应唑类应激时，会增加ERG11表达，从而导致抗性[21-22]。

1.2减少细胞内药物蓄积 微生物进化出耐药性的另一种方式是通过激活外排泵来减少细胞内药物的蓄积。新型隐球菌中发挥药物转运作用的是ABC转运体家族(ATP-binding cassette superfamily)，主要包括AFR1、AFR2和Mdr1，3个基因的表达由应激反应转录因子独立调节，其中AFR1是唑类主要外排泵，其编码的药物外排转运蛋白，已经被证实和增加新型隐球菌对唑类耐药性水平有关[23-25]，AFR2和Mdr1起着协助AFR1的外排作用，但作用较小，目前三者具体作用机制尚不明确。研究发现，Afr1，Afr2和Mdr1在对两性霉素B、5-氟胞嘧啶和棘白菌素的敏感性中似乎没有明显作用[8]。除了增加外排，微生物也可通过减少药物输入来减少细胞内药物积累。有研究发现，在新型隐球菌中，唑类药物通过与能量无关的扩散机制进出细胞[26]，这方面的研究还有待于探索。

1.3应激反应通路的调节 微生物配备了复杂的通路，可以应对细胞外各种压力因子的刺激，其中各类抗真菌药物就是重要的压力因子[9-11]。分子伴侣蛋白HSP90是细胞通路中实现对抗真菌药物的一个关键枢纽，它是所有真核生物中必不可少的伴侣蛋白，可通过脱乙酰作用于钙调神经磷酸酶等，通过钙调神经磷酸酶控制应激反应，包括耐药性，同时还可调节对细胞信号传导有深远影响的各种靶蛋白的活性[27-28]。研究表明，HSP90可以增加宿主中新型隐球菌对唑类和棘白菌素的抗性[29]。其他调节因子例如雷帕霉素蛋白激酶的靶标(TOR)，其控制细胞对可用营养物变化的反应[30-31]，雷帕霉素可通过对抑制TOR功能从而抑制多种真菌的生长，包括新型隐球菌[32-33]。

1.4通过改变染色体数量或基因组拷贝数获得耐药性—基因组的可塑性 真菌物种能够适应各种环境变化，部分原因在于其基因组的可塑性，特别是非整倍体，越来越被认为是细菌和致病性真核生物的适应性应激反应[34]。也就是说，真菌可通过非整倍体的获得，促进对抗真菌药物的耐药性的产生[12]。研究发现抗真菌药物可诱发隐球菌产生类似细胞凋亡过程的细胞死亡，剔除隐球菌凋亡诱导因子(AIF)可促进染色体多倍体的形成，主要是非整倍体，从而对氟康唑产生耐药性[35]。也有研究表明，新型隐球菌可以通过下调 AIF表达，引起1号染色体(Chr1)复制获得非整倍体，从而适应高浓度的氟康唑[24]。因为成百上千个基因存在于每条染色体上，而Chr1拷贝数的增加，会导致基因的额外表达，可能在面对各种不同的压力时提供应激选择性优势[36]。也有研究证实，隐球菌对氟康唑的耐药性是一种瞬时适应性抗性，这种抗性在药物压力释放下丧失[37-38]，并且这种抗性与非整倍性染色体有关，但与白色念珠菌等其他酵母不同，新型隐球菌抗性菌落来自单核的细胞而不涉及多核/多聚体阶段，非整倍体也非来自多核细胞和染色体错误分离[37]。新型隐球菌还被证明能形成Titan细胞-大型多倍体细胞，通过逃避免疫逃逸和宿主传播而避免吞噬，从而对隐球菌的发病机制产生重大影响[39-40]。研究发现，在接触氟康唑时，Titan细胞似乎会产生对氟康唑耐药的非整倍体子代细胞[40]。

1.5真菌耐药性的表观遗传机制 表观遗传学是指由DNA序列修饰以外的因素介导的细胞变化，这些变化不改变DNA序列或蛋白质编码，而是瞬间影响目标基因的表达[41]。表观遗传修饰主要分为两种机制：基于RNA的和基于染色质的修饰[41]。基于RNA的修饰：表观突变和通过长的非编码RNA(lncRNA)指导的染色质沉默[41]。真菌中的表观突变被发现是赋予抗真菌剂FK506和雷帕霉素耐药性的一种机制[42]。这两种药物都与肽基脯氨酰异构酶FKBP12结合，然后分别抑制钙调神经磷酸酶和TOR。通过由FKBP12的编码基因fkbA的突变或缺失诱导抗性，发现这些菌株的表观突变是瞬时的和可逆的。在没有抗真菌暴露的培养基上经过数次传代后，表观突变株不再产生对应于fkbA的sRNA，并恢复为药物敏感性的野生型水平[41]。lncRNA指导的染色质沉默主要在粟酒裂殖酵母中研究较多，其中ncRNA.1343(lncRNA)的删除导致对多种药物超敏，研究发现ncRNA.1343控制着邻近的tgp1基因，该基因编码甘油磷酸二酯转运蛋白1。ncRNA.1343增加了核小体密度，从而限制了tgp1基因转录的途径。因此，当ncRNA.1343的缺失诱导tgp1表达时，lncRNA通过转录干扰来调节药物抗性，从而使细胞对药物敏感[43]。基于染色质的修饰：化学或结构上改变染色质[44-45]。化学修饰包括组蛋白和DNA的翻译后修饰：烷基化(甲基化和乙酰化)、磷酸化、泛素化和磺酰基化等[41]。而结构修饰包括染色质重塑和DNA-DNA相互作用[41]。目前已知参与去乙酰化过程的基因有HDA1和RPD3。新型隐球菌中HDAC基因的缺失导致致病性降低以及对多种压力敏感[46]。HDAC之一Hda1被证明是可以调节毒力和压力适应所需的基因[41]。染色质结构修饰例如白色念珠菌的Swi/Snf染色质重塑复合物，作为Mrr1的激活因子，而Mrr1是增强药物外排泵Mdr1表达的转录因子，最终通过改变Mdr1表达增强对氟康唑耐药性[47]。

1.6异质性耐药 微生物耐药的一种特殊类型,其特征在于在易感菌株的单个菌落内出现较小的亚群，其可以耐受高于菌株MIC(最低抑菌浓度)的抗菌药物浓度，甚至高度耐药，然而，通过在不含药物培养基上生长，这种获得性抗性就会丧失，并且菌株恢复到其原始MIC[37-38]。这部分耐药亚群可以导致临床应用抗菌药物的失败。1999年，在体外首次观察到了新型隐球菌菌对氟康唑的异质性耐药现象[48]，在格特隐球菌中也发现了这种现象[49]。在新型隐球菌中，单细胞能够产生具有异质性抗性表型的后代，后代中有很少一部分的子集会一直对唑类具有高度抗性[38]，这种现象使菌群能够适应逐步增加的唑类浓度。在新型隐球菌中控制这种反应的分子机制涉及CHr1非整倍体的形成，其染色体上含有唑类靶标ERG11和外排转运蛋白AFR1的基因[50]，可能对上述基因产生影响而发挥作用。异质性耐药主要出现在唑类单药治疗过程中，研究表明，氟康唑联合5-氟胞嘧啶治疗可有效抑制体内异抗性亚群的扩增[51]。

2 隐球菌抗菌药物研究

目前，主要的抗真菌药物有4类：多烯、唑类、嘧啶类似物和棘白菌素(图1)，抗真菌治疗通常采用单一或组合疗法[52]。隐球菌引起的肺部感染和脑膜炎的治疗首选药物是氟康唑和两性霉素B。嘧啶类似物常作为联合用药，单用容易产生耐药性[53]，而棘白菌素对隐球菌无效[12]。氟康唑是唑类抗真菌药物，具有广谱、高效、低毒等优点。其作用机制是通过抑制真菌细胞膜麦角甾醇生物合成途径中的CYP51从而影响细胞膜上的麦角固醇代谢，破坏细胞膜导致真菌死亡[12]。然而，氟康唑具有抑菌而不是杀菌作用[54]。两性霉素B是多烯类抗真菌药物，其作用机制是选择性地与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使膜的通透性增高，引起菌体内容物流出，导致真菌死亡[12]。但两性霉素B由于其宿主毒性，其使用仅限于初始治疗[55]。临床发现，在较长的治疗过程中，隐球菌对氟康唑、两性霉素B会产生耐药性，从而使治疗失败[56]。考虑隐球菌感染对人体身心健康造成严重危害, 并且耐药性菌株的不断出现，同时临床可用药物少，抗真菌药物的宿主毒性，以及治疗疗程长，目前迫切需要深入研究新型抗隐球菌药物，以期获得治疗隐球菌感染的新方法。

图1 主要抗真菌药物的作用机制Fig.1 Mechanism of polyenes, azoles, pyrimidine analogs, and echinocandins

2.1胺碘酮、甲硫哒嗪和芬地林 Krysan、Hall等[57]利用高通量药物筛选技术(high-throughput screening，HTS),筛选了专利过期药物库以及化合物库, 发现了36个能够抗隐球菌的药物。研究发现胺碘酮、甲硫哒嗪和芬地林均具有杀死隐球菌的活性[57-59]。碘胺酮是临床常用抗心律失常药, 具有轻度非竞争性地阻滞α、β肾上腺素受体作用，甲硫哒嗪是吩噻嗪类哌啶族抗精神失常药物，作用于中枢及植物神经系统、内分泌系统，具有阻滞α、M及DA等受体作用，胺碘酮和甲硫哒嗪可能是通过拮抗钙调神经磷酸酶发挥杀菌作用[59]。芬地林是L型钙离子通道阻滞剂，其自身并无抗隐球菌活性, 但其可促使吞噬体酸化，间接发挥杀菌作用[58]。

2.2舍曲林 多个科研小组通过HTS筛选抗隐球菌药物, 均发现了舍曲林的良好抗菌活性[57]。舍曲林是5-羟色胺选择性再摄取抑制剂，治疗抑郁症的常见药物。研究发现舍曲林具有杀隐球菌活性, 与氟康唑联用具有协同抗真菌作用，且两者之间不存在交叉耐药[60-61]。研究者在狗和大鼠身上进行舍曲林的药代动力学研究，结果显示大脑、脑脊液等部位舍曲林的浓度比血清浓度高20至40倍，达到或超过舍曲林对隐球菌分离株的MIC[62]，表明舍曲林在治疗隐球菌脑膜炎的优势。此外，有丰富的临床数据支持舍曲林长期使用的安全性[63-64]。最近的研究发现，舍曲林通过靶向膜组织和囊泡介导的运输而发挥抗隐球菌作用[65-66]。另有研究表明，舍曲林会抑制翻译起始，通过破坏真菌的翻译，从而干扰真菌蛋白质合成，最终发挥抗隐球菌活性[61]。舍曲林已进入临床研究，我们拭目以待。

2.3MMV665943 研究者在筛选抗真菌药物时发现，抗疟疾药物中MMV665943(IUPAC名称4-[6-[[2-(4-氨基苯基)-3H苯并咪唑-5-基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯胺)具有抗真菌活性。研究表明，MMV665943抗新型隐球菌的活性比氟康唑高16至32倍，同时对格特隐球菌和白色念珠菌也有抗真菌作用。目前该药作用具体机制尚不明确[67]，可作为潜在靶点继续研究。

2.4烟酰胺(NAM) 一种酰胺形式的维生素B3，具有治疗线粒体脑病、神经退行性疾病、皮肤癌、恶性疟原虫、结核分枝杆菌等的活性。研究发现NAM有抗新型隐球菌的活性，同时对白色念珠菌、非白色念珠菌(包括抗氟康唑念珠菌-光滑念珠菌、克鲁斯氏念珠菌)也具有活性。GIN4参与编码胞裂蛋白(septin)调控蛋白激酶，其对于维持细胞壁完整性至关重要，研究表明NAM可能通过干扰GIN4，从而影响细胞壁完整性而发挥抗真菌活性[68]。NAM可作为潜在靶点，有待于深入研究。

2.5FLC1 黄素腺嘌呤二核苷酸—FAD是参与合成几种黄酮类化合物的重要辅助因子，例如NADH氧化酶和丙酮酸脱氢酶[69]。黄素载体FLC是FAD的转运蛋白[70]。研究表明，FLC1在新型隐球菌中发挥重要作用，例如在JEC21菌株中，FLC1参与维持细胞壁的完整性，也是新型隐球菌在高温下生长所必需的。同时毒力因子—荚膜和黑色素的生成以及酵母侵袭性生长均需要FLC1。重要的是体外实验表明，隐球菌FLC1参与对两性霉素B、5-氟胞嘧啶等药物的耐药性产生，但与氟康唑的耐药性没有很大相关性[69]。由此可见，真菌特异性黄素载体FLC1可作为治疗隐球菌的新靶点。

2.6VT-1129 唑类药物通过抑制CYP51进行抗真菌作用，但也能抑制CYP450，而氟康唑、伏立康唑等唑类药物都是CYP450的底物，继而产生毒副作用及影响药物抗菌活性[71]。研究发现靶向CYP450是由唑类药物高亲和力的金属结合基团(MBG)造成的, 因此, 基于伏立康唑合成了一系列低亲和力MBG化合物, 其中口服药物VT-1129, 具有良好的抗隐球菌活性，同时对真菌CYP51具有高度特异性[71]，其对新型隐球菌的MIC50范围优于唑类、多烯类等药物[72]，并且发现VT-1129对氟康唑耐药的隐球菌也有活性[73]。目前VT-1129拟进行临床研究，有望成为新靶点。

2.7AR-12 乙酰辅酶A合成酶(acetyl-CoA synthetase，Acs)是新型隐球菌发挥毒力所必需，在真菌中，Acs以依赖ATP的方式利用乙酸和辅酶A合成CoA[74]，但人体细胞的Acs主要以依赖ATP的方式利用柠檬酸裂合酶合成CoA[60]。有研究发现，塞来昔布衍生物AR-12对酵母、霉菌和双态性真菌等均具有良好抗菌活性，且其药物靶点是Acs[60,75-76]。体外实验表明AR-12具有良好的抗菌效果, 与氟康唑联用能加强对小鼠隐球菌性脑膜炎的疗效, 目前该药物已在欧洲取得许可, 应用于联合氟康唑治疗隐球菌性脑膜炎[60]。因为CoA在真菌生物功能中非常重要, 而在人体细胞中合成路径不同,所以Acs成为治疗隐球菌新靶点是相当有前景的。

2.8PD-1 程序性死亡受体1(PD-1)是一种重要的免疫抑制分子，通过下调免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞活化来调节免疫反应并促进自身耐受。有研究表明抗PD-1治疗促进小鼠肺部隐球菌感染的清除。将C57BL/6小鼠感染中等毒力的新型隐球菌，发现持续的隐球菌感染会引起肺等组织中白细胞数量增加，包括淋巴细胞、粒细胞及巨噬细胞等，同时会引起肺极化CD4+T细胞、CD8+T细胞等表达PD-1增加，肺树突细胞、巨噬细胞特异性亚群表达PD-L1、PD-L2(PD-1配体)增加。研究发现，通过抗PD-1治疗，能有效地提高肺、脑、脾的真菌清除，同时能明显降低影响真菌清除的免疫调节性细胞因子(IL-5 和IL-10) 的表达[77]。OX40促进记忆T细胞反应，并已被证明可增强新型隐球菌感染小鼠的真菌清除率[78]，抗PD-1治疗能明显升高OX40在CD4+细胞上的表达，尤其是Th1、Th17细胞[77]。PD-1作为抗隐球菌的作用靶点有待深入研究。

2.9他克莫司(FK506) FK506最初作为免疫抑制剂，治疗免疫相关性疾病，然而还表现出潜在的抗真菌活性[79]。FK506通过与靶向免疫亲蛋白结合，然后抑制钙调神经磷酸酶活性而发挥抗真菌作用[80]。研究发现，FK506与棘白菌素类药物联用可产生协同抗真菌作用[81]，与氟地西尼(fludioxonil)联合使用时，极大增强了对新型隐球菌的生长抑制作用，但单独应用时对隐球菌生长影响不大，由此可见这两种药物具有协同杀真菌作用，并且已证实靶标是钙调磷酸酶[82]。因此FK506可联合治疗隐球菌感染。

2.10氨基酸通透酶 真菌一旦感染宿主，由于抗真菌剂的高毒性和高获得性抗性，治疗侵袭性真菌感染难度大，特别是隐球菌病[83]。动物细胞中缺乏一些真菌生物合成途径，其中，色氨酸和甲硫氨酸生物合成途径已被列为有效靶标[83]。研究新型隐球菌中运作的氨基酸摄取系统，通过BLAST，以24个酿酒酵母序列作为参照，我们发现新型隐球菌基因组编码10个APC家族的质膜氨基酸转运蛋白(Aap1-8、Mup1、Mup3)以及似乎编码GABA通透酶的3个基因(CNAG_01535，CNAG_02455和CNAG_05017)[84-86]。通过NCBI检索，查询人类中编辑氨基酸通透酶的基因，我们发现大多数新型隐球菌和人类的氨基酸通透酶具有低的同一性和低查询覆盖率，不仅在氨基酸一级序列上存在差异，而且对于已知具有功能的保守氨基酸残基也不同，表明具有高选择性毒性[83]，因此氨基酸转运蛋白有可能作为药物靶标，用于抗真菌治疗。

2.11毒力因子 毒力因子相关组分作为抗隐球菌治疗的研究目前不少见。隐球菌毒力因子主要是荚膜和黑色素。甘露糖(MAN)是荚膜的重要组成部分，与鸟苷二磷酸(GDP)结合，参与糖的生物合成。在新型隐球菌中有2个GDP-MAN转运蛋白，Gmtl和Gmt2，均能调控GDP-MAN向高尔基体的运输。研究发现，缺乏Gmtl和Gmt2，对新型隐球菌的荚膜、糖的生物合成以及毒力均有负向影响，且对人类高尔基体没有影响，因此GDP-MAN转运蛋白可作为抗隐球菌治疗的潜在靶点。另外参与荚膜组装的水解酶，参与黑色素合成的真菌漆酶，参与尿素代谢的脲酶等目前均有相关研究[87]，这里就不逐一列举。

2.12促进形态转换或直接调控毒力 最近发现的氨基葡萄糖可以促进隐球菌从酵母形态向菌丝体转化，酵母形态是毒力和感染的形态，而菌丝体状态是隐球菌对宿主无害的状态，这个转化的过程牵涉到毒力从高到低到无的过程，并伴随毒力因子被抑制的过程[88]。氨基葡萄糖或者类似于这类能够在隐球菌感染宿主体内促进隐球菌形态转换(酵母向菌丝体转化)和毒力因子表达被抑制从而使得宿主体内隐球菌无毒，是否可以作为一种新型药物进行研发？不直接杀死病菌，使其丧失感染能力，从而与宿主“和谐”相处，这类新型药物也许还不会促进隐球菌产生“对抗力”-耐药性。

3 讨 论

全球隐球菌感染每年的死亡率非常高，长期使用抗真菌药引起隐球菌耐药从而导致临床治疗失败，同时造成极大的经济负担，隐球菌感染对肝肾等脏器毒副作用明显，故对隐球菌相关耐药机制进行研究，同时阐述可能的抗菌药物及治疗靶点，以期促进更有效安全地治疗隐球菌感染。目前就现有抗菌药物而言，联合治疗不失为抗真菌治疗的有效方法，联合治疗可降低个体药物剂量和减少治疗疗程，使宿主毒性最小化，彻底杀死宿主体内的隐球菌，从而避免二次用药所产生的惯有的耐药菌。药物组合有可能通过几种机制阻碍耐药性的演变，两种药物联合可以产生叠加的杀伤效应，减少病原体种群大小，从而减少获得抗性突变的可能性。另外，每种抗真菌剂具有不同作用机制，单独对每种药剂产生耐药的可能性小于单独对任一药剂产生耐药性的可能性。另外，新技术的应用，将会发现更多的新型的抗真菌药物。

利益冲突：无