刘彩凤 赵汉青 李思婷

摘要 目的：系统评价具有软坚散结功效的中药复方治疗甲状腺结节的疗效和安全性。方法：检索具有软坚散结功效的中药复方治疗甲状腺结节的RCTs，进行方法学质量评价并提取数据，用Revman5.3软件进行Meta分析。结果：纳入34篇临床随机对照试验。分析结果显示中药+西药组vs西药组、中药组vs西药组，在总有效率、甲状腺结节直径缩小方面差异有统计学意义。结论：中药治疗甲状腺结节疗效优于西药治疗，且不良反应少，相对安全。

关键词 中医药;Meta分析;甲状腺结节;结节性甲状腺肿;软坚散结法

Abstract Objective： To systematically evaluate the efficacy and safety of Chinese herbal Compound Formula with soften hardness and dissipate masses efficacy in the treatment of thyroid nodules.Methods：RCTs of Chinese herbal compound formula with soften hardness and dissipate masses efficacy in the treatment of thyroid nodules were retrieved，methodological quality were evaluated and data was extracted，Revman5.3 software was used for Meta analysis.Results：A total of 34 clinical randomized controlled trials were included.The analysis results showed that there were statistically significant differences in the total effective rate and the reduction of the diameter of thyroid nodules between the Chinese medicine+western medicine group vs western medicine group，and between the Chinese medicine group vs western medicine group.Conclusion：Traditional Chinese medicine is more effective than western medicine in the treatment of thyroid nodules，with fewer adverse reactions and relatively safe.

Keywords Chinese medicine; Meta-analysis; Thyroid nodules; Nodular goiter; Soften hardness and dissipate masses

中圖分类号：R259 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.16.008

甲状腺结节是指各种原因导致的甲状腺内部出现异常的组织团块，可单发或多发，通常指甲状腺非炎性、非肿瘤性的结节性肿大[1]。该病的发病机制尚不明确，现普遍认为与遗传、环境、细胞因子、饮食中碘含量过高、情绪刺激等因素有关[2]。目前临床上治疗结节性甲状腺肿主要采用非手术治疗与手术切除方法，但效果均不太满意。其中非手术治疗多采用小剂量甲状腺激素治疗，但是药物剂量不易控制，可能引起FSH水平升高，过量时引发继发性甲亢[3]。同时长期口服甲状腺激素治疗，可导致不同程度的骨量丢失[4]，并且对较大的结节疗效差[5]，而且有些研究表明左甲状腺素治疗本病的有效率在观察组和对照组之间差异无统计学意义[6]。中医中药能有效缩小甲状腺结节的直径，并且不良反应小。

1 资料与方法

1.1 文献检索 中文检索词为“甲状腺”和“软坚散结”“软坚”“散结”“耎坚”“消坚”“消积”“消瘿”。英文检索词为“thyroidea”“ruanjiansanjie”“ruanjian”“sanjie”“xiaojian”“xiaoji”“xiaoying”。中文数据库包括：知网、万方、维普、SinoMed;英文数据库包括：PubMed、Cochrane library。检索自建库至2019年7月的国内外发表的有关软坚散结法治疗甲状腺结节性疾病的临床随机对照试验。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 临床随机对照试验（RCTs），排除专家个人经验、病案报道、综述、动物实验、针灸治疗等非中药治疗文献。

1.2.2 研究对象 符合良性甲状腺结节、结节性甲状腺肿的患者，性别、年龄、地区、种族、疾病严重程度不限。

1.2.3 干预措施 观察组采用有软坚散结功效的中药复方单独治疗，或者联合常规西药的中西医结合治疗，对照组单纯采用常规西药治疗。

1.2.4 质量评价标准 两位研究者单独对纳入文献依据改良版Jadad量表进行研究方法学质量评价。修订后的Jadad量表（1～3分视为低质量，4～7分视为高质量）。

1.3 排除标准 1）蒙、藏、维等少数民族用药。2）用药复杂，包含有其他功效的中药和西药的文献。3）关于中成药功效研究的文献。4）处方组成列举不全的文献。5）严重怀疑抄袭数据的文献。6）重复发表和无法获取全文的文献。

1.4 资料提取 资料提取按照预先制定的Excel表，由两位研究者独立阅读文献，对每个随机对照试验的题目和摘要初步审查，再阅读全文进行复筛和数据提取。提取数据包括：第一作者及发表时间、观察组和对照组资料（总人数、Jadad评分、用药疗程、及结局指标）。审查内容包括：文献的纳入、排除标准、随机对照的具体实施情况、对照组的设置情况等。如在资料提取与审查过程中遇到分歧，将由第三方仲裁。工作完成后2位研究者进行交换核对。

1.5 统计分析 使用Cochrane协作网提供的Meta分析软件Revman5.3软件进行分析。连续性变量采用均数（MD）±标准差（SD）和95%可信区间（CI）合并统计量，二分类变量采用相对危险度（RR）和95%可信区间（CI）合并统计量。纳入研究先进行异质性分析，如异质性检测I2<50%，采用固定效应模型，异质性检测I2≥50，则尝试找到异质性来源，进行亚组分析，若无法发现，则采用随机效应模型或进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索5 006条文献题录，查重后剩余2 962条，阅读标题和摘要得到163篇可能与甲状腺结节相关的文献，根据纳入标准阅读全文最终获得34篇符合要求的文献，均为中文文献。见图1。

2.2 纳入研究信息 纳入患者共计3 506例，观察组1 766例，对照组1 740例，基本特征见表1。根据修订后的Jadad量表对文献进行质量评价，17篇[6-7，9，11-13，16-19，23，25，27-28，31，38-39]文献说明了具体随机方法，17篇[8，10，14-15，20-22，24，26，29-30，32-37]文献仅提出随机分组，未说明具体方法。9篇[13-14，16-17，20-21，23-25]文献指出了退出与撤出情况，34篇文献均未随机化隐藏和盲法。评分结果：13篇[8，10，15，22，26，29-30，32-37]文献为1分，16篇[6-7，9，11-12，14，18-21，24，27，28，31，38，39]文献为2分，5篇[13，16-17，23，25]文献为3分。见表1。

2.3 总有效率的Meta分析 纳入文献中有20篇[6-8，10-11，14，18-21，23-24，28-29，31，33，36-39]比较了中药联合西药与单纯西药的疗效，异质性检验I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示2组差异有统计学意义[OR=3.24，95%CI（2.58，4.07），P<0.000 01]，表明中药联合西药治疗甲状腺结节疗效优于单纯西药治疗。见图2。纳入文献中有13篇[9，12-13，15-17，25-27，30，32，34-35]比较了中药与西药的疗效，异质性检验I2=7%，采用固定效应模型，结果显示2组差异有统计学意义[OR=3.30，95%CI（2.57，4.24），P<0.000 01]，表明单纯中药治疗甲状腺结节疗效优于单纯西药治疗。

2.4 结节直径变化分析 纳入文献有22篇报道了治疗前后甲状腺结节直径变化。异质性检测I2=80%，经分析发现肖晓这篇文献，纳入的结节过小（直径小于1 cm），考虑到结节最初大小对结果的影响未纳入该研究，因此共纳入21[7-10，12-17，19，21-23，25，28-31，33-35]篇文献。异质性检测I2=72%，采用随机效应模型进行Meta分析，结果表明2组差异有统计学意义[MD=3.27，59%CI（2.76，3.87），P<0.000 01]，表明观察組较对照组缩小甲状腺结节的效果更明显。见图2。纳入文献中有12篇[7-8，10，14，19，21-23，28-31，33]文献比较了中药联合西药与西药组结节直径的变化，经异质性检验I2=74%，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示2组差异有统计学意义[MD=-3.21，95%CI（-4.13，-2.29，P<0.000 1）]，表明观察组较对照组可以明显缩小甲状腺结节大小。纳入文献中有9篇[9，12-13，15-17，25，34-35]文献比较了中药与西药组结节直径的变化，异质性检测I2=72%，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示2组差异有统计学意义[MD=-3.49，95%CI（-4.50，-2.47，P<0.000 01）]，表明观察组较对照组可以明显缩小甲状腺结节大小。

2.5 安全性分析 纳入文献共有13篇[6，9-11，17，19，22-23，25，27，28，36-37]文献报道不良反应具体发生情况，11篇[7，15，18，26，29-30，32-34，38-39]文献未报道不良反应是否发生，10篇[8，12-14，16，20-21，24，31，35]文献报道无不良反应发生。见表2。其中刘文秀[6]报道观察组出现2例失眠，1例口干，1例舌燥患者，对照组出现11例患者，表现为心悸、多汗、腹泻、失眠、口干、舌燥。邓晓辉[28]报道对照组患者出现12例烦躁、口干及失眠等不良反应，其中患者伴有心悸不适的有4例。黄剑[25]报道对照组有10例出现不同程度的口干、失眠、烦躁，其中4例出现心悸、发热等症状。刘冬梅[17]报道对照组有10例患者出现失眠、口干及烦躁等不良症状，其中发生心悸不适的患者有3例。郭立梅[37]报道观察组有2例发生不良反应，对照组有6例发生。观察组纳入887例患者，其中27例出现不良反应，发生率为3.05%，对照组纳入877例患者，其中106例发生不良反应，发生率为12.09%。不良反应发生率观察组少于对照组。见表2。

2.6 敏感性分析 纳入的34篇文献均属于低质量研究，故未进行敏感性分析。

2.7 偏倚分析 根据中药治疗结节性甲状腺肿制作漏斗图，证明存在一定的发表偏倚。见图4。

3 讨论

甲状腺结节中医称之为“瘿病”，古人将其分为五类称为“五瘿”，《三因极—病证方论·卷十五·痰瘤证治》对瘿病的描述：“瘿多着于肩颈，瘤随气凝结，此等皆年数深远，浸大浸长，坚硬不可移者，名曰石瘿。随忧愁消长者，名气瘿”。《医宗金鉴·肉瘿》对肉瘿的描述：“土气不行，逆于肉理”。《外科正宗》对血瘿的描述：“症见颈生瘿块，皮色紫红，上有交又露现的赤脉红丝”。《外科真诠》对筋瘿的描述：“筋脉呈露曰筋瘿”。《简明中医辞典》记载：“症见瘿块青筋显露，结如蚯蚓”。病因病机方面，气滞痰凝壅结颈前是本病的基本病理，日久引起血脉瘀阻，以气、痰、瘀三者合而为患。本病的核心病理改变多是痰凝和血瘀。最初往往由气机不畅引发，痰凝、血瘀日久可相互为病，也可化热，伤阴，日久还有伤阴耗气的一系列病变特点。软坚散结法是指采用中医治疗方法使人体已经形成的包块、肿物、结节、增生等病灶消散或缩小的治疗方法，在甲状腺结节的治疗中发挥重要作用。

通过Meta分析，发现具有软坚散结功效的中药在消散、缩减甲状腺结节方面有一定疗效，所有报道不良反应均提示观察组较对照组不良反应发生率低，安全性更好。本文对纳入研究的方剂药物组成进一步分析以探讨具有软坚散结功效的中药复方治疗甲状腺结节的临床运用规律。见表2。通过分析34张中药处方发现：药物总使用频次395次，其中排名前15位的中药依次为：夏枯草、莪术、浙贝、柴胡、郁金、青皮、生牡蛎、半夏、黄芪、陈皮、枳壳、茯苓、香附、桔梗、甘草。见图5。其中夏枯草、浙贝、半夏、桔梗、甘草化痰软坚散结;莪术破血散结;柴胡、郁金、青皮、陈皮、枳壳、香附、黄芪理气软坚散结;生牡蛎咸寒软坚散结;中医治疗过程中采用软坚散结的方法，或消痰、或理气、或破血、或相互结合治疗颈部有形包块，针对颈部气滞痰凝血瘀等不同情况的结节有的放矢，疗效显著。并且肝足厥阴之脉……上贯膈，布胁肋，循喉咙之后，上入颃颡……，本病病位在颈部，正属肝经循行部位，疏肝理气散结十分重要。

《本草通玄》记载：“夏枯草，苦辛微寒，独入厥阴，消瘰疬，散结气，止目珠痛。此草补养厥阴血脉，又能疏通结气，目痛瘰疬，皆系肝症，故独建神功”。《景岳全书》记载：“夏枯草，味微苦微辛，气浮而升，阴中阳也。善解肝气，养肝血，故能散结开郁，大治瘰疬鼠屡，乳痈瘿气，并治头疮目疾”。现代研究显示其可治疗甲状腺结节[41]。莪术，《长沙药解》：“莪术，味苦、辛，微温，入足厥阴肝经。破滞攻坚，化结行瘀。消癖块，破血症，化腑脏痼冷，散跌扑停瘀，通经开闭，止痛散结”。莪术的有效成分莪术油有抗肿瘤作用，可抑制肿瘤细胞的异常增殖，诱导肿瘤细胞凋亡[42]。有研究报道在甲状腺局部注射莪术油对Graves病甲状腺肿大有效[43]。浙贝母，《罗氏会约医镜》：“贝母，泻心火，散肺郁。治虚劳痰咳……喉痹、消渴、瘿瘤、乳闭、产难、乳痈，敷恶疮，敛疮口”。《本草简要方》：“浙贝味大苦。为开郁散结化痰解毒之良品”。现在研究表明，浙贝有清热润肺、化痰止咳、散结功效，用于肺热咳嗽，瘰疬肿毒，其抗肿瘤的药理作用可治疗乳腺癌、子宫癌、肝癌[44]。

本研究尚存在的不足之处，纳入研究均为低质量文献，有17篇文献未说明随机分组具体方法，所有文献均未做到盲法和随机化隐藏，可能存在选择性偏倚，部分研究的观察时间较短，不能充分观察到2组的疗效差异。本病较易复发，大多数研究未进行长期随访，因此临床疗效是否永久有待验证。对于一些阴性结果未报道的文献，无法纳入研究，因此可能存在发表偏倚。建议进行多中心、大样本、临床随机双盲对照试验进一步提供高质量的证据支持。

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（2019-10-30收稿 责任编辑：王明）