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伏立康唑致癫发作及精神障碍一例并文献分析

2020-09-03刘香芳滕文兵倪穗琴

药学服务与研究 2020年4期
关键词:血药浓度本例毒性

刘香芳,蔡 婕,滕文兵,倪穗琴

(广州市第一人民医院临床药学科,广州 510180)

1 病例资料

2 ADRs关联性评估

表1 伏立康唑致癫发作及精神障碍的诺氏药品不良反应评估结果

3 文献分析

3.2 伏立康唑致中枢神经系统ADRs的机制 伏立康唑致中枢神经系统ADRs的具体机制目前尚不明确,大多研究认为与伏立康唑在体内的血药浓度有关,多数神经毒性不良事件发生在血药浓度较高时[9]。荟萃分析结果显示,伏立康唑血药谷浓度>5.5 mg/L时出现神经毒性的风险约为谷浓度<5.5 mg/L时的2.7倍,而谷浓度>4 mg/L出现神经毒性的风险约为谷浓度<4 mg/L时的5倍[10]。伏立康唑在体内能够通过血-脑屏障进入脑脊液,过高的血药浓度易引发精神症状。有研究表明,伏立康唑血药谷浓度>5.5 mg/L时,出现精神症状的概率达31%[11]。本例患者在停用伏立康唑2 d后测血药谷浓度为6.63 mg/L,可见其稳态谷浓度远远超过了5.5 mg/L。

3.3 引起伏立康唑血药浓度升高的因素 伏立康唑的血药浓度变化受多种因素的影响,包括遗传变异、年龄、疾病的严重程度、合并用药和肝功能等。其中CYP2C19基因的遗传多态性被认为具有重要的影响作用[12]。Mikus等[13]报道亚洲人中CYP2C19 *2、*3和*17等位基因突变频率分别为30%、5%和1%~40%。伏立康唑药品说明书指出,与正常代谢者相比,CYP2C19弱代谢者体内伏立康唑暴露量平均高出4倍,而中度代谢者暴露量高出2倍。本例患者为CYP2C19中度代谢者,使用标准剂量的伏立康唑,血药浓度明显超过正常范围,与药品说明书中的提示一致。

3.4 伏立康唑中枢神经系统ADRs的防治措施 伏立康唑的血药浓度与中枢神经系统毒性直接相关,治疗药物浓度监测是保障用药安全的重要手段[14]。据报道,监测伏立康唑血药浓度可减少由于药物不良事件引起的停药[15]。最佳的治疗血药浓度尚未确定,但一般推荐1~5.5 mg/L。伏立康唑治疗的初始药物剂量可以根据患者的CYP2C19基因型来选择。一般给予伏立康唑负荷剂量后24 h内,或者给予维持剂量6 d后,血药浓度达稳态,进行个体化用药应使药物浓度控制在1~5.5 mg/L,以保证治疗的安全性和有效性[12]。

伏立康唑引起的神经系统症状一般不需要特殊治疗,在停药后患者可迅速好转且无后遗症。但是许多患者必须继续使用药物,可以将给药途径由静脉给药转换为口服给药,中枢神经系统副作用通常也会消失[8]。因此,对于某些危重患者,可以在停止静脉用药之前尝试伏立康唑口服用药。在某些情况下,伏立康唑引起的ADRs在继续治疗时会自动消失[16]。

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