王贵霞 ，王文博 ，张金华 ，康开彪 ，3，甘德成

(1.甘肃省中医院，甘肃兰州730050；2.上海交通大学医学院，上海200025；3.甘肃省中医药研究院，甘肃兰州730050)

多囊卵巢综合征 (Polycystic ovary syndrome，PCOS)是常见的妇科内分泌疾病,育龄期妇女的发病率为5%～10%,在无排卵性不孕症的患者中发病率高达30%～60%[1]。绝大多数首发于青春期前后，一旦出现则伴随终生[2]。研究发现[3]，PCOS是2型糖尿病、心血管疾病、代谢综合征、子宫内膜癌等远期并发症的高危因素。严重影响患者生活质量，困扰着当代女性，特别是青少年及育龄期妇女家庭。西药治疗的后期副作用也困扰着广大医者和患者，虽然近年来中医或中西结合治疗也突显优势，但其临床表现多样化、多症状、多证型，周期长为临床工作者及患者带来了极大的不便，为了更好掌握临床疗效，也为患者提供更为便捷的条件，本研究检索近15年文献，对CNKI收录的中药方治疗PCOS的临床研究或医案文献报道1287篇，排除不符合剩余406篇文献，运用中国中医科学研究院提供的中医传承辅助系统，建立关联型数据库，经过关联数据分析，研究主要涉及的新处方，以期为PCOS的临床有效治疗和中药新药的研发提供参考。

1 材料与方法

1.1 资料来源

在CNKI知识网络服务平台，在标准检索主题词中输入“多囊卵巢综合征”并且包含“中医治疗”，匹配选“模糊”，检索期限为1982～2017年，其余为默认。检索到相关的文献记录共计1287条。

1.2 选择标准

纳入标准:选择中医和中西医结合临床辨证治疗多囊卵巢综合征并提供具体治疗方剂的文献。

排除标准:文献综述、实验研究中重复出现相同方剂的文章；针灸推拿类相关文献。依据上述标准经过数据清洗后，得到符合研究条件的方剂406个，作为研究数据予以分析。

数据库的建立及数据分析:进入中国中医科学院研制的中医传承辅助平台，选择“方剂管理”模块，将整理好的方剂数据由专人录入，“坤草”统一记为“益母草”“仙灵脾”统一记为“淫羊藿”“薏苡米”统一记为“薏苡仁”，为确保数据的准确，再由二人负责数据源的审核，建立关于PCOS的方剂数据库。

然后通过中医传承辅助系统中的数据分析模块，利用“数据查询”功能提取。通过“组方分析”下的“新方分析”，通过设计“相关度”和“惩罚度”，进行聚类分析（核心算法基于“熵聚类”和“改进的互信息法”进行数据分析）；然后基于复杂系统熵聚类，演化得出核心组合；后又基于无监督熵层次聚类算法，得出新处方。

2 结果

2.1 出现频率最高的药物共有34味，（附常用药味个数及出现频次折线图，如图1所示）

当归、菟丝子、熟地黄、茯苓、苍术、丹参、陈皮、川芎、白芍、淫羊藿、甘草、枸杞子、白术、巴戟天、桃仁、胆南星、山茱萸、红花、赤芍、女贞子、淮山药、黄芪、柴胡、半夏、覆盆子、益母草、醋香附、泽兰、枳壳、紫石英、皂角刺、夏枯草、鹿角霜、仙茅；其中补虚药共16味：当归、菟丝子、熟地、淫羊藿、甘草、枸杞子、白术、巴戟天、山茱萸、女贞子、淮山药、黄芪、覆盆子、紫石英、鹿角霜、仙茅；活血化瘀药共7味：川芎、白芍、红花、益母草、桃仁、丹参、泽兰；理气药共3味：香附、陈皮、枳壳；燥湿化痰、软坚散结共3味：苍术、半夏、胆南星、皂刺：茯苓。

图1 常用药味个数及出现频次折线图

通过辅助软件，符合条件的药对共有2196条，在相关性分析中，当归和熟地的相关性最高，其次依次为菟丝子和枸杞子、茯苓和苍术、丹参和陈皮、川芎和白芍、淫羊藿和巴戟天、桃仁和红花、胆南星和甘草、白术和山茱萸。经过关联性分析，共得到置信度大于0.80的药物组合135组，最后经过聚类得到12组核心药物组:当归和熟地、川芎和白芍、菟丝子和枸杞子、茯苓和苍术、半夏和陈皮、淫羊藿和巴戟天、桃仁和红花、胆南星和甘草、白术和山茱萸、赤芍和柴胡、香附和枳壳、丹参和益母草。配伍规律体现：①补益类药物配伍：如当归、熟地、菟丝子和枸杞子，该种配伍适用于肾虚血虚者；②健脾燥湿化痰利湿类药物相配：茯苓和苍术、半夏和陈皮胆南星和甘草白术和山茱萸③补益活血类药物配伍：赤芍和柴胡、香附和枳壳、丹参和益母草、桃仁和红花。

2.2 通过无监督熵层次聚类算法得出5个新处方

得出5个新处方（附5个新处方的复杂网络展示图4个，其中处方3，处方4为同一网络图4）如图 2、图 3、图 4、图 5 所示）

1）熟地_枸杞子_当归_川芎_茯苓_菟丝子（如图2所示）

2）云苓_山慈菇_制附子_黄柏_马鞭草（如图3所示）

3）神曲_枳壳_醋香附_鳖甲_鸡内金（如图4所示）

4）枳壳_苍术_陈皮_桃仁_茯苓_白术（如图4所示）

5）川芎_穿山甲_香附_皂刺_夏枯草（如图5所示）

图2 序列号1新方组合网络展示图

图3 序列号2新方组合网络展示图

图4 序列号3、4新方组合网络展示图

图5 序列号5新方组合网络展示图

3 讨论

PCOS中医归属于 “月经先后不定期”“闭经”“月经过少”“不孕”等范畴。序列号1新方组合：熟地_枸杞子_当归_川芎_茯苓_菟丝子，以四物汤为基础，去白芍加枸杞子、菟丝子、茯苓补肾养血补血，适合于肾虚血虚为主证的患者，这也验证了肾虚是PCOS的发病之源，而脏腑功能失调是病理状态持续存在的条件，气化功能低下是病理状态难以改善的关键。薛立斋的《女科经纶》曰“阴不及则后时而来”，认为月经后期是由于阴血不足。傅青主提出的“经水出诸肾”也是从肾调经提供新的见解，《普济本事方》言“阴气乘阳,则胞寒气冷,血不运行……故令乍少而在月后”，均说明肾虚血虚是引起PCOS的基本原因，如张晓峰[4]用温肾养血法治疗本病，临床疗效显著，起到事半功倍的作用。高修安[5]等用滋阴养血-化痰祛瘀-补肾中药序贯疗法，可降低患者体重指数、改善胰岛素抵抗。这与我们中医理论肾主生殖，为先天之本，月经之源，妇人以血为本，经、孕、胎、产、乳均以血为用相一致。本新方中，四物汤相配，补血养血，是妇女调经第一方，而当归配伍能够增强妇女体内雌激素水平[6]，同时配伍川芎具有健脾补血活血的功效，熟地有滋阴养血的功效，山药、菟丝子具有补肾之功，山药、熟地黄调节性激素水平，促进排卵; 熟地黄、巴戟天可减少胰岛素抵抗物质，减轻脂毒性及炎症毒性，减少葡萄糖酶转化障碍，提高糖原合成，纠正胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症。

序列号2新方组合：云苓_山慈菇_制附子_黄柏_马鞭草，山慈菇，味甘、微辛、性寒，入肝、胃、肺经，清热解毒，消肿散结，马鞭草：苦、凉、入肝、脾经，清热解毒，活血散瘀，利水消肿。以健脾、温阳散结为主，适合于阳虚寒凝为主证的患者。《傅青主女科》言:“夫寒冰之地,不生草木,重阴之渊,不长鱼龙”[7]。《医宗金鉴·妇科心法要诀》言 “不子之故伤冲任,……痰饮脂膜病子宫”[8]，说明痰饮、湿浊、脂膜是主要是肾、肝、脾(胃)的病理产物。肾阳虚衰不能温煦脾阳，脾阳不振，运化失司，水湿痰浊内生，聚液成痰，痰涎壅盛，充溢膏脂，则形体肥胖；而肾阳为命门之火，为一身元阳之根本，脾阳根于肾阳，正所谓“脾肾同源，阳和一气”，即肾脾两虚皆可生痰，而肾虚是根本原因。脾阳不振不仅不仅使水液运化失司，而且致精血乏源、太冲脉衰、任脉不通、诸经之血不能汇集冲任，而致经滞不行，形成闭经不孕[9]。而我们新方的研究中温肾助阳喜用淫羊藿、仙茅、菟丝子、等，能够提高雌激素水平，温暖子宫，促进黄体的发育。王隆卉[10]认为基础体温单相者临床上大多为无排卵者，尤以偏肾阳虚者为多。黄体产生孕酮似是一种致热源，孕酮分泌不足，可使基础体温后期低于正常水平而影响受孕。

序列号3新方组合，神曲_枳壳_醋香附_鳖甲_鸡内金，以健脾和胃、理气散结为主，适用于肝郁脾虚为主证的患者。研究发现［11］素性忧郁或因七情六欲困扰，可使肝失条达，疏泄失常，气机不利则气滞血瘀，出现女子月经不调，甚则经闭；另外，肝为风木之脏，易横逆乘脾土，若脾运失职，聚湿生痰［12］。而补肾疏肝健脾活血法治疗PCOS疗效显著，能有效缩小卵巢体积、减少卵泡数目，降低患者血清雄激素（T）、促黄体生成素（LH）、FSH／LH 比值[13]。张立新等[14]运用疏肝健脾方(党参、炙甘草、当归、川芎、黄芪、柴胡、熟地、白芍、山药、香附、菟丝子、佛手)经过实验研究，低剂量组大鼠血清E2、P显著升高（P<0.05，P<0.01），LH、FBG、FINS 水平降低（P<0.05）。

序列号4新方组合枳壳_苍术_陈皮_桃仁_茯苓_白术，以二陈汤为为基础方，健脾燥湿化痰、活血为主，以血瘀痰湿为主。《景岳全书·妇人规》:“凡血寒者，经水必后期而至。”李杲脾虚久病致闭经理论:“妇人脾胃久虚，形体羸弱，气血俱虚，以致经水断绝。脾肾两虚是多囊卵巢综合征的病机基础，是形成痰瘀的前提条件，而痰瘀壅塞于血络，是造成多囊卵巢综合征病机的根本原因[15]。动物试验结果示：中医补肾祛痰法能够显著改善模型大鼠卵巢的多囊性改变，并能显著降低血清T，LH等激素水平，对下丘脑-垂体-卵巢轴进行调节；加味二陈汤对肾虚痰湿型肥胖型PCOS具有积极的治疗效果，可以改善患者多囊样改变、内分泌功能以及糖脂代谢[16]。

序列号5新方组合，川芎_穿山甲_香附_皂刺_夏枯草，以行气软坚散结为主，以肝郁气结为主证。百灵调肝汤加减治疗PCOS不孕症肝郁气滞型可明显改善患者临床症状，增加子宫内膜厚度同时减少卵巢体积，提高临床妊娠率，其作用机制可能与降低患者血清FFA和CRP以及增加β-EP水平有关[17]。陈嫣[18]等研究发现滋肾调肝活血调周法能改善患者的向心性肥胖的状态。总之，补肾调经之道在于明月经周期节律，依据不同时期阴阳生理特点，进行适时适当治疗，如张锁等认为[19]PCOS的临床调节以天癸的节律异常最为典型。本研究初步确定5个常用新出方，可能在研究过程中，存在样本量、统计等方面的缺憾，但也期望为临床治疗和科研提供参考依据。