苏达永 李伟群 张瑶

【摘要】 目的：探究細胞毒性药物治疗儿童耐药性肾病综合征的效果及对肾功能的影响。方法：选取本院2018年1月-2019年6月收治的儿童耐药性肾病综合征患儿60例病例资料进行回顾性分析。所有患儿均接受环磷酰胺冲击治疗联合糖皮质激素，统计所有患儿的临床疗效和不良反应情况，比较所有患儿治疗前后肾功能与生化指标;比较不同病理类型患儿的临床疗效;比较不同治疗结局患儿治疗前的临床参数。结果：所有患儿治疗总有效率为78.33%，不良反应发生率为18.33%。治疗后所有患儿血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）和24 h尿蛋白定量的水平均明显低于治疗前（P<0.05）。治疗后所有患儿人血白蛋白高于治疗前，而血清胆固醇及甘油三酯水平均明显低于治疗前（P<0.05）。三种病理类型患儿的治疗总有效率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。局灶节段性肾小球硬化患儿的治疗总有效率均低于肾小球轻微病变和系膜增生性肾小球肾炎患儿（P<0.05）。治疗有效患儿的发病年龄高于治疗无效患儿（P<0.05）。结论：细胞毒性药物治疗儿童耐药性肾病综合征效果较为理想，可改善患儿的肾功能和血清生化指标。但其治疗效果受到患儿病理类型的影响，其中局灶节段性肾小球硬化患儿的疗效较差，同时患儿的治疗效果与患儿发病年龄存在一定的关联。

【关键词】 细胞毒性药物 儿童耐药性肾病 环磷酰胺

Effect of Cytotoxic Drugs on Children with Drug-resistant Nephrotic Syndrome and Its Effect on Renal Function/SU Dayong， LI Weiqun， ZHANG Yao. //Medical Innovation of China， 2020， 17（13）： 0-015

[Abstract] Objective： To investigate the effect of cytotoxic drugs on children with drug-resistant nephrotic syndrome and its effect on renal function. Method： The data of 60 cases with drug-resistant nephrotic syndrome admitted to our hospital from January 2018 to June 2019 were selected and analyzed retrospectively. All children were treated with Cyclophosphamide shock therapy combined with Glucocorticoids. The clinical efficacy and adverse reactions of all children were counted， and the renal function and biochemical indexes of all children before and after treatment were compared. The clinical efficacy of children with different pathological types were compared. Clinical parameters before treatment of children with different treatment outcomes were compared. Result： The total response rate was 78.33% and the incidence of adverse reactions was 18.33% in all children. After treatment， serum creatinine （Scr）， blood urea nitrogen （BUN） and urine protein quantitative levels at 24 h in all children were significantly lower than before treatment （P<0.05）. Serum albumin after treatment in all children was higher than before treatment， and serum cholesterol and triglyceride levels were significantly lower than before treatment （P<0.05）. The total effective rate of the three pathological types was compared， the difference was statistically significant （P<0.05）. The total response rate of children with focal segmental glomerulosclerosis were lower than those of children with mild glomerular lesions and mesangial proliferative glomerulonephritis （P<0.05）. The age of onset of children with effective treatment was higher than that of children with ineffective treatment （P<0.05）. Conclusion： The effect Cytotoxic drugs in the treatment of children drug-resistant nephropathy is more ideal. It can improve renal function and serum biochemical indicators in children. However， its therapeutic effect is affected by the pathological types of children， among which the curative effect of children with focal segmental glomerulosclerosis is poor. At the same time， there is a certain correlation between the therapeutic effect and the age of onset.

[Key words] Cytotoxic drugs Children drug-resistant nephropathy Cyclophosphamide

First-authors address： Guangzhou Development Zone Hospital， Guangzhou 510730， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.13.003

对于肾病综合征患儿而言，激素治疗是最主要的治疗方式，但临床中存在部分患儿对激素治疗的敏感性极低，此类患儿被称为儿童激素耐药性肾病综合征，即儿童耐药性肾病综合征，属于难治性范畴[1-2]。儿童耐药性肾病综合征的病理类型较多，患儿的治疗效果和预后受到多方面因素的影响，同时激素耐药性患儿在接受长期的激素治疗后，其脂代谢等相关功能会受到影响，患儿的临床不良表现更为复杂，使得治疗难度进一步加大，因此关于儿童耐药性肾病综合征的治疗方法一直是临床中研究的重点[3]。细胞毒性药物是一类能够有效杀伤免疫细胞并抑制细胞增殖的药物，在自身免疫性疾病、肿瘤等治疗中有着重要的应用，其中环磷酰胺是临床中应用较多的一种药物，环磷酰胺能够有效抑制机体的细胞分裂增殖，调节机体的免疫功能，环磷酰胺在儿童激素耐药性肾病综合征中已有一定的应用研究，其整体治疗效果得到了一定的临床认可[4-5]。本研究旨在通过回顾性分析对细胞毒性药物（环磷酰胺）在儿童耐药性肾病综合征中的治疗效果及对肾功能、脂代谢的影响进行探究，并对不同病理类型患儿在环磷酰胺治疗中的效果进行了初步分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2018年1月-2019年6月收治的儿童耐药性肾病综合征患儿60例临床资料进行回顾性分析。纳入标准：（1）符合中华医学会儿科学分会肾脏学组关于激素耐药型肾病综合征诊断标准，且年龄≤14岁[6];（2）于本院接受治疗，且临床资料完整。排除标准：（1）存在其他原发性肾脏功能障碍或先天性疾病;（2）存在药物使用禁忌证;（3）存在心血管、肝、血液等系统严重疾病;（4）未能配合完成相关治疗或检查;（5）存在沟通交流障碍;（6）随访困难或随访失败。对所有患儿进行病理活检，对临床分型和病理类型进行确定。其中男32例，女28例;发病年龄1～14岁，平均（4.48±2.26）岁;临床分型：肾炎型肾病14例，单纯型肾病46例;病理类型：肾小球轻微病变19例，系膜增生性肾小球肾炎23例，局灶节段性肾小球硬化18例。本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 所有患儿均接受环磷酰胺冲击治疗联合糖皮质激素治疗。环磷酰胺冲击治疗：环磷酰胺[生产厂家：瀚晖制药有限公司，批准文号：国药准字H20093391，规格：0.1 g（以C7H15C12N2O2P计）]500～750 mg/m2，加入100 mL 0.9%氯化钠溶液中，在1 h内通过静脉通道快速输入患儿体内，每

4周1次作为一个疗程，共治疗12个疗程，累及环磷酰胺输入量<250 mg/kg，环磷酰胺治疗的当日和次日给予水化治疗，同时需要鼓励患儿多饮水。糖皮质激素治疗：在首次环磷酰胺冲击治疗时联合使用甲基强的松龙[生产厂家：国药集团容生制药有限公司，批准文号：国药准字H20030727，规格：

40 mg（以甲泼尼龙C22H30O5计）]15～30 mg/（kg·d）冲击，连用3 d后改为每日口服醋酸泼尼松（生产厂家：遂成药业股份有限公司，批准文号：国药准字H41021039，规格：5 mg）1.5～2.0 mg/kg。

1.3 观察指标及判定标准 （1）统计所有患儿的临床疗效和不良反应情况，根据患儿临床症状和检查结果对患儿的治疗情况进行评价。完全缓解：患儿的临床症状完全消失，生化检查、尿检完全正常;部分缓解：患儿的临床症状明显好转，血清白蛋白、胆固醇正常或基本正常，尿蛋白明显减少;未缓解：患儿临床症状无明显好转或检查结果出现恶化[7]。有效=完全缓解+部分缓解。不良反应包括胃肠道反应、脱发及骨髓抑制。（2）治疗前后肾功能情况。对所有患儿治疗前后血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）进行检测，抽取晨起空腹静脉血3.0 mL，待自行凝固后，以3 000 r/min离心10 min，取上层血清后存于-80 ℃冰箱，待所有样本收齊后，使用东芝TBA-120FR全自动生化分析仪进行检测，检测样本之前，经定标、质控通后检测，整个过程按SOP文件执行，同时测定患儿24 h尿蛋白定量。（3）治

疗前后生化指标情况。包括人血白蛋白、血清胆固醇、甘油三酯。抽取晨起空腹静脉血3.0 mL，待自行凝固后，以3 000 r/min离心10 min，取上层血清后存于-80 ℃冰箱，待所有样本收齐后，使用东芝TBA-120FR全自动生化分析仪进行检测，检测样本之前，经定标、质控通后检测，整个过程按SOP文件执行。（4）比较不同病理类型患儿的临床疗效。（5）比较治疗有效和无效患儿治疗前的临床参数。对最终治疗有效（n=47）和无效（n=13）患儿进行治疗前临床资料的比较，包括性别、发病年龄、Scr、BUN及24 h尿蛋白定量。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 所有患儿的临床疗效和不良反应情况 所有患儿治疗后，完全缓解38例（63.33%），部分缓解9例（15.00%），未缓解13例（21.67%），治疗总有效率为78.33%。发生骨髓抑制2例（3.33%），出现胃肠道不良反应6例（10.00%），出现轻度脱发3例（5.00%），不良反应发生率为18.33%。经过相应治疗，出现不良反应的患儿均明显好转。

2.2 治疗前后肾功能情况比较 治疗后所有患儿Scr、BUN和24 h尿蛋白定量的水平均明显低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 治疗前后生化指标情况比较 治疗后所有患儿人血白蛋白高于治疗前，而血清胆固醇及甘油三酯水平均明显低于治疗前，差异均有统计学有意义（P<0.05），见表2。

2.4 不同病理类型患儿的临床疗效比较 三种病理类型患儿的治疗总有效率比较，差异有统计学意义（字2=5.389，P=0.002）。局灶节段性肾小球硬化患儿的治疗总有效率均低于肾小球轻微病变和系膜增生性肾小球肾炎患儿（字2=6.894、8.775，P=0.009，0.005）。见表3。

2.5 治疗有效和无效患儿治疗前临床参数比较 治疗有效患儿的发病年龄高于治疗无效患儿，差异有统计学有意义（P<0.05）。治疗有效和无效患儿性别、治疗前Scr、BUN和24 h尿蛋白定量比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3 讨论

激素耐药性肾病综合征是指在使用足量糖皮质激素治疗8周后临床治疗效果评估仍未无效的肾病综合征，儿童激素耐药性肾病综合征是导致患儿出现终末期肾脏疾病的主要原因[8-9]。数据显示，约20%的肾病综合征患儿会表现出现激素耐药，是临床治疗研究的重点[10]。目前，儿童耐药性肾病综合征的发病机制并无明确解释，相关研究显示，可能机制包括糖皮质激素受体数量限制、受体结构异常、受体表达异常、脂代谢异常、患儿的基因敏感性差异等[11-12]。但由于患儿对激素治疗的敏感度较低，临床治疗难度较大，因此对于激素耐药性肾病综合征患儿的治疗是目前临床需要解决的重点问题。环磷酰胺作为一类细胞毒性药物，属于烷基化细胞代谢药物，能够抑制体内免疫反应的强度，对调节机体激素治疗敏感度有一定的作用[4]。本研究旨在通过回顾性分析，探究细胞毒性药物（环磷酰胺）在儿童耐药性肾病综合征中的治疗效果及对肾功能、脂代谢的影响，并对不同病理类型患儿在环磷酰胺治疗中的效果进行了初步分析。

本研究结果显示，所有患儿的治疗总有效率为78.33%（47/60），2例（3.33%）发生骨髓抑制，6例（10.00%）出现胃肠道不良反应，3例（5.00%）出現轻度脱发。环磷酰胺冲击治疗在耐药性肾病综合征患儿中能有较高的临床治疗效果，且患儿不良反应的发生处于较低且可控的状态，对于儿童而言，治疗安全性较高，但环磷酰胺同时存在性腺抑制等远期毒副作用，本研究未对患儿进行长期观察，是否发生长期的毒副作用需要得到进一步的研究观察。由于环磷酰胺的不良反应受到剂量的调控，在临床治疗中必须控制患儿进行环磷酰胺冲击治疗的累积用药量，避免患儿发生严重的不良反应，影响治疗效果[13-14]。本研究结果显示，治疗后所有患儿Scr、BUN和24 h尿蛋白定量的水平均明显低于治疗前（P<0.05），说明在使用环磷酰胺治疗后，耐药性肾病综合征患儿的肾功能明显改善，治疗效果较为理想。蛋白尿是激素耐药患儿的重要临床症状，在大剂量的激素治疗下，患儿将出现严重的激素不良反应和蛋白尿，而蛋白尿不仅是患儿肾脏损伤的重要临床表现，同时也是导致肾小管间质进一步纤维化的致病因素，长期蛋白尿会导致患儿的肾脏进一步损伤。在环磷酰胺治疗后，患儿的肾功能改善，蛋白尿情况缓解，肾脏组织结构得到了保护。除此之外，治疗后所有患儿人血白蛋白高于治疗前，而血清胆固醇及甘油三酯水平均明显低于治疗前（P<0.05）。在使用环磷酰胺治疗后，激素耐药性肾病综合征患儿的脂代谢情况好转，机体营养情况改善，患儿的临床指标均表现出了明显的恢复。目前关于儿童耐药性肾病综合征的具体发病机制尚不明确，有研究认为耐药性肾病综合征的发生与激素的长期使用有关，也有研究指出，耐药性肾病综合征的发生属于免疫反应性疾病，是由于体内免疫复合物的沉积引起的一种全身性生物膜性疾病[15]。环磷酰胺主要抑制细胞分裂周期内的S期，进而抑制细胞增殖，达到细胞毒性作用，能够有效减少B淋巴细胞分泌抗体，同时也与T细胞介导的免疫密切相关[16]。作为一种烷化剂，环磷酰胺进入患者机体后，会受到肝微粒体酶的催化作用，分解后释放出很强的氯乙基磷酰胺，达到抑制细胞代谢的作用，在调控细胞分裂增殖中有重要的作用，同时在出现细胞毒性时，环磷酰胺对免疫功能的抑制作用较低，因此常用于肿瘤的治疗中[17-18]。通过环磷酰胺治疗能够有效改善肾小球功能，进而促进肾功能的恢复，并提高细胞膜对于激素治疗的敏感性，配合糖皮质激素治疗达到理想的疗效。本研究对不同病理类型患儿的环磷酰胺治疗效果进行了分析，结果显示，肾小球轻微病变、系膜增生性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化患儿的治疗总有效率分别为89.47%、91.30%、50.00%。三种病理类型患儿的治疗总有效率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。局灶节段性肾小球硬化患儿的治疗总有效率均低于肾小球轻微病变和系膜增生性肾小球肾炎患儿（P<0.05）。由于不同病理类型患儿激素耐药性肾病综合征的发病机制存在差异，因此其对环磷酰胺治疗的敏感度不同，临床中需要对局灶节段性肾小球硬化的治疗方案进行进一步的研究和探讨[19-20]。同时，在对不同治疗结局患儿的基本治疗的分析中发现，治疗有效患儿的发病年龄高于治疗无效患儿（P<0.05），治疗有效和无效患儿性别、治疗前Scr、BUN和24 h尿蛋白定量比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。激素耐药性肾病综合征患儿治疗前的性别比例、肾功能情况和最终使用环磷酰胺治疗的效果并无明显的相关性，但患儿的发病年龄对最终治疗效果存在一定的影响，发病年龄较小的患儿其环磷酰胺的治疗效果较差。本研究并未进行长期随访观察，因此，在之后的研究中需要对环磷酰胺的长期疗效和远期毒副作用行进一步的观察和分析，以判断环磷酰胺治疗对患儿长期的影响，同时需要对不同病理类型患儿的具体作用情况和作用机制进行分析，进一步探究影响环磷酰胺治疗效果的临床因素，为不同病理类型患儿的治疗进行具体的方案探究，以提高环磷酰胺的长期治疗效果。

综上所述，对耐药性肾病综合征患儿使用环磷酰胺冲击治疗能够达到理想的治疗效果，治疗总有效率较高，可提高患儿对激素治疗的敏感性，改善患儿的肾功能水平和脂代谢水平，不良反应较为可控，安全性较好。但同时，细胞毒性药物的治疗效果受到耐药性肾病综合征患儿病理类型的影响，其中以局灶节段性肾小球硬化患儿的疗效较差，且环磷酰胺的最终治疗效果将受到患儿发病年龄的影响，在临床治疗中需要根据患儿类型制定具体的治疗方案。

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（收稿日期：2020-02-03） （本文编辑：田婧）