曹宇泽，赵久良，周立新，倪俊

脑小血管病是一种常见的年龄相关疾病，影像学表现包括近期皮质下小梗死、腔隙、白质高信号、扩大的血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩等。其病因机制多样，包括高血压小动脉硬化、脑淀粉样血管病、遗传性脑小血管病等，这种病因和临床表现的异质性限制了临床研究及治疗的进展。目前为止，针对脑小血管病二级预防研究仅皮质下小卒中的二级预防（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3）一项大型研究对小动脉病变相关卒中的二级预防进行了探索，其他研究多是亚组分析。因此，脑小血管病的临床治疗和预防尚存在较大挑战。与此同时，临床上同一个患者存在多重病因或诱因时，需要进行综合评估，及时识别可控制因素，对于制订合理的治疗策略非常重要。本文报告一例反复卒中发作的脑小血管病患者的诊治经过和预后，为这一类患者的个体化临床诊疗提供参考。

1 病例介绍

图1 2013年1月发病时头颅CT图像

图2 2017年11月发病时头颅MRI图像

患者女性，57岁，主因“反复肢体无力5年”就诊。2013年1月，无明显诱因突发左侧肢体无力，外院头颅CT示右侧外囊高信号，提示急性脑出血（图1），诊断考虑高血压相关脑出血，经治疗后肢体无力症状好转出院，未遗留后遗症，长期口服降血压治疗，血压控制尚可。2017年11月，无诱因再次突发右侧肢体无力，外院头MRI示左侧半卵圆中心急性脑梗死，同期头MRA检查未见明显颅内血管狭窄（图2）；颈动脉彩超：早期动脉粥样硬化改变；超声心动图：左室舒张功能减低；TCD发泡试验：未见明显异常。外院开始给予口服阿司匹林、他汀类药物、降压治疗，症状逐渐稳定好转，并长期规范卒中二级预防治疗。2018年6月，患者再次突发构音不清、流涎，外院头CT/MRI提示：左侧脑桥急性单发梗死，同时期MRI发现左侧基底节亚急性期脑出血（无相关临床症状）（图3）、多发腔隙及白质高信号，继续口服上述药物治疗，临床症状逐渐好转，遗留舌头发僵，偶有饮水呛咳，肢体功能基本恢复正常，继续规范化卒中二级预防，为进一步诊治来到本院门诊就诊。

既往史：高血压病，血压控制欠佳。否认糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒史等。否认毒物、毒品接触史，否认家族史。

门诊查体：神志清楚，构音不清。伸舌左偏，余颅神经阴性，四肢肌力V级，肌张力正常，腱反射对称活跃，双侧病理征（+），感觉查体无明显异常。诊断考虑脑血管病，复发性脑梗死，脑出血，高血压。

2 诊断及诊疗经过

问题1：该患者脑血管病的诊断及分类？

该患者临床表现反复卒中发作，包括缺血性和出血性卒中，每次发作时影像学均提示新发梗死或出血，此外，不同时期的影像学检查发现无症状脑出血、腔隙和白质高信号等脑小血管病影像标志。TOAST分型将缺血性卒中分为5型，大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其他原因及原因未明型。本例患者反复深部单发脑梗死，头MRA未见大血管异常，结合病灶大小，从TOAST分型角度，应归为小动脉闭塞型，结合深部脑出血，考虑临床及影像符合脑小血管病的诊断。

图3 2018年6月发病时头颅影像

近年来脑小血管病这一概念备受重视，临床可表现为急性卒中症状和慢性进展性症状，前者包括脑梗死、脑出血等，后者主要包括进行性认知功能下降、步态异常、尿便失禁等。脑小血管病目前尚无统一的临床诊断标准，主要依靠影像学进行判断，常见的影像学表现包括：近期皮质下小梗死、脑白质高信号、腔隙、微出血、扩大的血管周围间隙及脑萎缩[1]。该患者头MRI存在皮质下新发小梗死、腔隙、脑白质高信号，病变分布区符合高血压小动脉病变相关特征，头MRA和颈部血管超声未见明显大血管异常，可诊断脑小血管病及相关卒中。

问题2：该患者病因是什么？

脑小血管病病因包括：①动脉硬化性，即年龄和血管病危险因素相关的脑小血管病；②散发性或遗传性脑淀粉样血管病（CAA），影像学表现为脑叶出血、微出血、皮质含铁血黄素沉积等；③非淀粉样变的遗传性脑小血管病，包括伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL）、遗传性视网膜血管病伴脑白质营养不良、COL4A1小血管病、Fabry病等；④炎性或免疫因素介导的脑小血管病；⑤静脉胶原病；⑥其他小血管病，如放射性血管病等。该患者既往高血压病史，无脑叶出血、皮质微出血、家族史等其他病因证据，考虑高血压动脉硬化性小血管病可能性大。该患者多次深部单发梗死，且存在一次症状性脑出血，一次影像学发现无症状亚急性期出血，均位于深部基底节区和脑桥，支持高血压小动脉病变是其反复缺血性和出血性卒中的病因。

问题3：该患者经规范化二级预防仍反复卒中，是否存在其他原因或诱因？

首先，患者女性，既往仅有高血压病这一危险因素，且第一次脑出血后开始控制血压，无糖尿病、高脂血症等其他常见危险因素，临床表现为反复急性卒中，且规范化卒中二级预防后仍有频繁发作，提示病情较为“活跃”，常规预防治疗效果不佳，需进一步寻找有无其他疾病危险因素或诱发因素。脑小血管病发病机制尚不完全明确，目前认为存在的机制包括各种病因导致内皮功能障碍、血脑屏障受损、缺血和低灌注、β淀粉样蛋白沉积等，其中内皮功能障碍受多种因素影响，既往研究提示系统性炎症可通过影响内皮功能或其他机制介导脑小血管病临床及影像学进展[2]。入本院后，进一步反复追问病史，患者长期存在口干、眼干表现，眼科检查证实干眼症，口腔科检查提示唾液流率异常，进一步完善血免疫指标提示：抗核抗体（ANA）1：160（+）、抗干燥综合征抗原A（SSA）抗体（-）、抗干燥综合征抗原B（SSB）抗体（-），口腔科完善唇腺活检，结果显示：小叶腺泡萎缩，间质内及导管周可见灶性淋巴细胞及浆细胞浸润。免疫科会诊：确诊该患者为干燥综合征。但是，依然存在的临床问题是：干燥综合征与临床反复发作卒中是否存在相关性？如前所述，患者反复深部出血、梗死，结合受累的部位及既往控制不佳的高血压，考虑动脉硬化相关脑血管病诊断成立。那么，干燥综合征在患者发病中扮演怎样的角色？经免疫科和神经科联合会诊，患者干燥综合征诊断明确，尽管患者有动脉硬化危险因素，但是不足以支持在规范二级预防的同时卒中仍反复发作，而近几年活动性干燥综合征可能是反复卒中的重要诱发因素，进一步针对这一合并疾病进行干预值得探讨。

问题4：进一步预防卒中复发的治疗策略？

如前所述，本患者病因考虑为高血压小动脉硬化相关脑小血管病，同时合并活动性干燥综合征，很可能为急性卒中反复发作的诱因。因此，为进一步预防卒中复发，降低致残率，在继续阿司匹林、他汀及控制高血压等规范脑血管病二级预防基础上，给予糖皮质激素及环磷酰胺治疗干燥综合征。随访1．5年，临床未再出现卒中发作，复查影像学无新发梗死或出血，脑小血管病影像学标志物无进展，提示治疗有效，支持上述假说。

最终诊断：

脑小血管病

干燥综合征

高血压

3 讨论

本文展示了一例临床及影像符合脑小血管病诊断的中年女性，虽经规范脑血管病二级预防，仍反复卒中发作，促使我们在已知病因基础上进一步寻找诱发因素。经过仔细追问病史及客观检查结果证实，患者同时合并了原发干燥综合征。在脑血管病二级预防基础上加用激素等干燥综合征相关治疗后，患者未再出现卒中发作，提示干燥综合征很可能是患者反复卒中的重要诱因。通过本病例的逐层分析，提示对于临床症状不典型或治疗效果不佳的脑小血管病患者，不仅要重视病因诊断，同时更应注意寻找卒中发作的诱发因素。

脑小血管病临床可表现为慢性神经功能障碍及急性卒中症状，是一组具有很强异质性的疾病，尚缺乏统一的临床诊断标准[3]，目前临床诊断脑小血管病依赖影像学标志物评价。结合影像学诊断脑小血管病时，需注意其鉴别诊断，尤其对于仅有单一的影像学标志物时，容易产生误导。如脑小血管病所致梗死灶多为皮质下单发，而低灌注所致分水岭梗死、心源性栓塞虽也可导致皮质下梗死，但一般为多发且具有一定分布特点。而单纯表现为脑白质病变时需与多发性硬化及正常颅压脑积水等疾病进行鉴别[4]。结合患者存在急性皮质下单发脑梗死、多发腔隙、白质高信号等影像学表现，诊断高血压相关小动脉病变较明确。但对于这种危险因素较少、规范化二级预防治疗效果欠佳的患者，需要考虑是否合并存在其他病因或诱因。

脑小血管病病因多样，最常见为年龄和血管危险因素相关的动脉硬化性脑小血管病，常见的危险因素包括：高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、卒中或TIA史等。脑小血管病确切发病机制尚不明确，目前认为与内皮功能障碍、血脑屏障受损、缺血和低灌注及淀粉样蛋白沉积有关[5]。对于早发、缺乏脑血管病危险因素、疾病较活跃的脑小血管病需警惕其他原因。临床上，年轻患者需考虑合并伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）、Fabry病等遗传性脑小血管病的可能，进一步的遗传学检查非常必要。此外，研究发现免疫因素也参与脑小血管病致病过程[6]。其机制主要有两种，一是如系统性血管炎或原发性中枢神经系统血管炎等直接导致的小血管损伤，从而导致梗死或出血；另一种机制认为是自身免疫性疾病可能诱发或者加速了原有的动脉硬化进程，促使动脉粥样硬化早发或快速进展。有研究发现，结缔组织病患者脑小血管病影像学负荷较小卒中人群和正常人群要高[2]，这可能与抗磷脂抗体免疫复合物导致微动脉血栓形成、抗体或某些细胞因子导致血脑屏障通透性改变有关[7]。本例患者同时存在高血压及干燥综合征，表现为异常活跃的脑小血管病，考虑在高血压所致小动脉病变基础上，免疫机制加剧了疾病活动。既往研究及临床经验均提示炎性机制对于诱发卒中的作用，包括系统性红斑狼疮、干燥综合征等免疫相关炎症，也包括急性感染、慢性感染等感染相关炎症，如上呼吸道感染、肺炎诱发急性卒中[8]，慢性牙周炎增加腔隙性卒中风险[9]等，其机制与血管内皮功能障碍及血小板活化可能有关[10]。因此临床工作中，需全面考虑病因及诱因，对于预防卒中复发非常关键。

临床诊疗工作中，当遇到“不安分”的脑小血管病时，如反复出现急性卒中、认知功能障碍快速进展、反复或多发的无症状性DWI高信号、脑小血管病影像学标志物快速进展等，需要积极寻找其他合并病因或诱发因素，在规范脑血管病治疗基础上控制诱因有助于更好地减少卒中复发，改善患者预后。