马 丹，高振宇

肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)是临床常见的一种肾小球功能障碍类疾病，以肾小球基底膜通透性增加为主要病理表现，可伴有血脂代谢异常、大量尿蛋白、水肿、低蛋白血症、高凝等临床症群，若未得到治疗或迁延不愈，可诱发严重并发症，如重度感染、急慢性肾衰竭、栓塞等，极大危害病人生命健康[1-3]。糖皮质激素一直被公认为是治疗NS基础药物，可减轻炎症反应，减少尿蛋白漏出，保护肾功能，但存在10%～20%病人对激素不敏感或抵抗，且部分病人具有激素依赖性，减药或停药后易复发，常需联合其他药物进行治疗[4-5]。贝前列素钠是前列环素类似物，具有扩张血管、抑制血小板聚集等作用，近年来被广泛用于肾损伤、肾衰竭等疾病治疗[6]；环磷酰胺是一种免疫抑制剂，具有细胞毒性作用，可抑制淋巴细胞转化为免疫母细胞，减轻免疫损伤[7]。本研究选取96例NS病人，分析贝前列素钠与环磷酰胺联合应用的价值。现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月至2017年5月我院收治的96例NS病人，随机分组进行对照研究，2组年龄、病程、体质量、性别、糖皮质激素应用史、饮酒史、吸烟史、美国肾脏病基金会K/DOQI专家组CKD分期、疾病类型、合并疾病等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表1)。本研究经我院伦理委员会审核通过，符合《世界医学会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 纳入标准及排除标准 (1)纳入标准：符合NS诊断标准[8]：①血清白蛋白<30 g/L；②24 h尿蛋白定量≥3.5 g；③可伴水肿、三酰甘油(TG)升高、胆固醇升高等；对本研究知情，自愿签署同意书；美国肾脏病基金会K/DOQI专家组CKD分期<Ⅳ期。(2)排除标准：入组前合并系统性红斑狼疮者；合并先天性肾病者；伴有过敏性紫癜者；存在相关药物过敏史者；合并乙肝病毒感染者；依从性较差者；顽固性高血压者；严重肝功能异常者；伴有恶性肿瘤者；妊娠期病人；药物所致继发性NS；哺乳期病人。

1.3 方法 2组均予以健康宣传教育，控制饮食、卧床休息、低盐饮食。

1.3.1 对照组 予以常规综合治疗，如厄贝沙坦[威特(湖南)药业有限公司，国药准字H20173036]150 mg/d降压，低分子肝素钠(深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20060190)0.2毫升/次、2次/天、皮下注射抗凝，阿托伐他汀(天方药业有限公司，国药准字H20070054)10 mg/d口服降脂，醋酸泼尼松片(成都第一制药有限公司，国药准字H51023502)0.5 mg·kg-1·d-1口服等。

表1 临床资料比较[n;百分率(%)]

*示t值

1.3.2 观察组 在常规综合治疗基础上予以贝前列素钠(北京泰德制药股份有限公司，国药准字H20083588)与环磷酰胺(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20084627)联合治疗，贝前列素钠3次/天，40微克/次，口服，环磷酰胺8～12 mg/kg，与100 mL注射用0.9%氯化钠溶液混合后静脉滴注，1次/月，总剂量≤0.8 g。2组均治疗3个月。

1.3.3 标本采集与检测方法 治疗前后分别采集3 mL空腹静脉血，部分肝素抗凝，部分行离心处理，以苦味酸法测定计算血清肌酐(Scr)与肌酐清除率(CCR)水平，以溴甲酚紫法测定血清白蛋白(ALB)水平，以尿素酶-谷氨酸脱氢酶法测定血清尿素氮(BUN)水平，以酶法测定血清TG、总胆固醇(TC)水平，以凝固酶法测定血清纤维蛋白原(FIB)水平，以免疫比浊法测定血清D-二聚体(D-D)水平，以免疫荧光染色法与流式细胞仪检测抗凝全血P-糖蛋白170(P-gp170)水平，并收集24 h尿液，以考马斯亮蓝法测定计算24 h尿蛋白排泄率(UAER)，对应试剂盒均购于英国abcam公司。

1.4 疗效评定 完全缓解：临床症状基本消失，ALB≥35 g/L，24 h尿蛋白<0.3 g；部分缓解：临床症状改善，24 h尿蛋白降低>50%，ALB升高>40%；稳定：临床症状有所缓解，24 h尿蛋白降低30%～50%；ALB升高20%～40%；未缓解：临床症状无好转，24 h尿蛋白降低<30%，ALB升高<20%；复发：已获得完全缓解或部分缓解病人，24 h尿蛋白再次≥3.5 g，且持续时间≥7 d。疾病控制率=(完全缓解例数+部分缓解例数+稳定例数)/总例数×100%。复发率=复发例数/总例数×100%。

1.5 观察指标 (1)疾病控制率、治疗后3个月、6个月、1年复发率。(2)肾功能指标：CCR、ALB、Scr、UAER、BUN。(3)血脂指标：TG、TC。(4)凝血指标：D-D、FIB。(5)P-gp170。(6)不良反应。

1.6 统计学方法 采用t检验、χ2检验、秩和检验和确切概率法。

2 结果

2.1 2组疗效、复发率比较 观察组疾病控制率优于对照组(P<0.01)，治疗后6个月、1年复发率低于对照组(P<0.05)(见表2)。

表2 2组疗效、复发率比较[n；百分率(%)]

*示确切概率法

2.2 2组肾功能指标比较 治疗前，2组肾功能各指标，差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后CCR、ALB均明显高于治疗前(P<0.01)，Scr、UAER、BUN均明显低于治疗前(P<0.01)；观察组治疗后CCR、ALB明显高于对照组(P<0.01)，Scr、UAER、BUN明显低于对照组(P<0.01)(见表3)。

表3 2组肾功能指标比较

组内配对t检验：**P<0.01

2.3 2组血脂指标比较 2组治疗前TG、TC差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组TG、TC均明显低于对照组(P<0.01)。2组治疗后TG、TC均明显低于治疗前(P<0.01)(见表4)。

表4 2组血脂指标比较

2.4 2组凝血指标比较 2组治疗前D-D、FIB比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组TG、TC均明显低于对照组(P<0.01)。2组治疗后TG、TC均明显低于治疗前(P<0.01)(见表5)。

表5 2组凝血指标比较

2.5 2组P-gp170水平比较 2组治疗前P-gp170水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后P-gp170水平均较治疗前明显升高(P<0.01)，但观察组升高幅度明显小于对照组(P<0.01)(见表6)。

表6 2组P-gp170水平比较

2.6 不良反应 观察组不良反应发生率4.17%,与对照组8.33%相比，差异无统计学意义(P>0.05)(见表7)。

表7 2组不良反应发生情况比较[n;百分率(%)]

3 讨论

NS尚缺乏特效治疗手段，目前多采用对症治疗。常规综合治疗如降压、抗凝、降脂、糖皮质激素抗炎等，可在一定程度上缓解病人临床症状，延缓疾病进展，但存在部分病人疗效欠佳，预后较差，成为临床治疗难点与研究热点。贝前列素钠是一种稳定性较高新型抗血小板药物，与传统阿司匹林等抗凝药物相比，其安全性得到提高，且是首个可口服前列环素衍生物制剂，能与细胞膜表面相应受体结合，激活腺苷酸环化酶，提高依赖性蛋白激酶环磷酸腺素苷表达量，激活cAMP/PKA信号传导途径，减少钙离子内流，抑制血栓素A2形成，发挥扩张血管、抗血小板聚集作用，且其能通过调节血管活性因子，修复受损血管内皮细胞[9-10]。同时贝前列素钠为非肾脏清除药物，方便用于肾功能不全病人[11]。国外学者TAKENAKA等[12]对74只自然发生慢性肾脏病的猫科动物应用贝前列素钠，发现Scr水平得到改善。SATO等[13]通过建立动物模型发现，贝前列素钠可降低TG、TC水平，保护肾功能。国内相关动物学研究[14]表明，贝前列素钠可抑制炎症细胞因子表达，减轻过度炎症反应对组织细胞造成损伤。王旭翔等[15-16]报道显示，贝前列素钠能降低老年肾功能不全病人BUN，改善肾小球滤过率，降低TG、TC水平。但贝前列素钠半衰期为35 min左右，口服后血浆中药物浓度达峰时间较短，单一用药时常需多次给药，易诱发血药浓度大幅波动，常需联合其他相关药物应用[17-18]。

环磷酰胺是免疫抑制剂首选药物，具有细胞周期非特异性抑制作用，可通过抑制细胞增殖，阻断机体过度免疫过程，抑制免疫特异性炎症损伤[19-20]。钟广芝等[21]研究指出，环磷酰胺可改善NS病人肾功能。阿迪力江·喀日等[22-23]研究发现，环磷酰胺可提高NS患儿ALB水平，强化糖皮质激素效果。本研究结果显示，观察组疾病控制率、治疗后CCR、ALB高于对照组，治疗后6个月、1年复发率、Scr、UAER、BUN、TG、TC、D-D、FIB低于对照组，提示贝前列素钠与环磷酰胺联合治疗NS，能改善病人肾功能与凝血功能，优化血脂代谢，提高疾病控制率，减少疾病的复发。贝前列素钠半衰期较短特点决定了其起效较快，与常规综合方案及环磷酰胺联合，能弥补起效较慢不足，且具有协同作用，能有效减轻肾脏免疫炎症损伤，阻止病情进展，改善病人预后。

既往研究[24-25]证实，NS糖皮质激素治疗疗效欠佳原因与多药耐药基因1(MDR1)息息相关，这种耐药性变化亦可导致病人对免疫抑制剂敏感性降低。P-gp170是MDR1代谢产物，可通过转运相关物质至细胞外保护细胞免受外来物质损伤。研究[26-27]指出，机体正常组织中广泛存在P-gp170，并参与药物吸收、转运等代谢过程。当P-gp170水平过高时，能以结合与耗能方式泵出药物至细胞外，降低细胞内药物浓度，从而发生耐药现象。本研究结果显示，2组治疗后P-gp170水平均较治疗前升高，这与长期应用药物机体产生生理性反应有关，但观察组升高幅度明显小于对照组，提示贝前列素钠与环磷酰胺联合治疗NS，可改善机体多药耐药现象。以往资料对前列素钠、环磷酰胺应用效果进行了大量研究，本研究在此基础上对其部分作用机制进行探析，发现延缓P-gp170水平升高可能是两者合用疗效较佳原因之一。

此外，药物安全性是影响其推广应用重要指标。环磷酰胺作为一种细胞毒性药物，存在发生严重不良反应的风险。一项Meta分析显示，环磷酰胺可诱发脱发、肺部感染、出血性膀胱炎等不良反应[28]。而STRODA等[29]通过口服、静脉注射方式给予6只健康成年猫等量环磷酰胺，发现耐受度均良好。张颖[30]报道显示，环磷酰胺应用于难治性NS治疗中，不良反应发生率较低，病人可耐受。既往学者为减少不良反应的发生，对环磷酰胺应用剂量及给药方法进行大量尝试，如袁锦等[31]采用50毫克/次、2次/天口服给药，林丽娟等[32]采用0.5～1.0 g/m2静脉滴注给药，3个月/次等，但均为达预期效果，不良反应发生率可达26.7%。本研究中环磷酰胺8～12 mg/kg，1次/月，静滴给药，结果显示观察组不良反应发生率4.17%与对照组8.33%相比，无明显差异，提示该给药方法可减少不良反应，安全可靠，这可能与间歇给药作用于免疫细胞不同发育阶段有关，但详细作用机制及其是否为最大程度减少不良反应的方法有待扩大样本量深入探析。

综上所述，贝前列素钠与环磷酰胺联合治疗NS，能改善病人机体多药耐药现象，优化血脂代谢，改善肾功能与凝血功能，提高疾病控制率，减少疾病的复发，安全可靠。