熊 露，刘 莉，胡雅君

(武汉市第一医院生殖医学科,湖北武汉 430022)

卵巢早衰(POF)是指40岁之前由于卵巢功能衰竭所导致闭经的现象，多伴有潮热多汗、面部潮红、性欲低下等一系列低雌激素症状并具有原发或继发闭经伴随血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低的特点[1]。现阶段关于POF的具体发病原因仍存在分歧，主流的观点认为该病是由自身免疫、治疗及遗传等因素综合造成的。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-2、γ-干扰素(IFN-γ)均为重要免疫系统因子，能够准确反映机体免疫系统所处的状态[2]。本研究探讨了卵巢早衰患者免疫系统因子及生殖激素的变化，旨在为临床卵巢早衰的诊断和治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2015年8月至2017年12月确诊的89例POF患者作为POF组，健康体检合格女性60例作为对照组。POF组，年龄范围28～40岁，平均(33.4±2.6)岁，病程7个月至3年，平均(20.8±8.9)个月。对照组，年龄范围27～40岁，平均(34.0±3.2)岁,两组人群年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准[3]：(1)POF的诊断标准参考人民出版社第8版《妇产科学》中的标准；(2)患者年龄范围≤40岁；(3)对照组为月经规律、身体健康、无POF表现；(4)对照组的健康女性为本院体检人群中的志愿者，无子宫、卵巢等生殖、泌尿系统疾病；(5)本研究获得医学伦理委员会的批准、研究对象的知情同意。排除标准：(1)妇科肿瘤(子宫内膜癌、子宫肌瘤等)；(2)具有放化疗史；(3)既往具有附件切除史；(4)近3个月内使用激素类药物；(5)高泌乳血症、多囊卵巢综合征。

1.2方法

1.2.1检测方法 检测POF组入院后第2天及治疗6周期后空腹静脉血，离心后分离血清，酶联免疫吸附法(ELISA)检测并比较两组的血清TNF-α、IFN-γ、IL-2水平，ELISA试剂盒均购自南京建成生物研究所，酶标仪购自美国GE公司；化学发光法检测促卵泡生成激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)水平。

1.2.2治疗方法 POF组采用雌孕激素序贯口服治疗，每晚口服戊酸E21片(拜耳医药保健有限公司)，连续口服3周，最后10 d加用地屈孕酮片(雅培公司)，停药后若有月经来潮则在来月经第5天重复进行下周期治疗；若无，则在停药后第7天重复进行下周期治疗；所有患者治疗6周期后停药观察3个月；对照组给予等量安慰剂(由本院药剂科提供，淀粉制成)[4]。

1.2.3改良Kupperman评分标准 改良Kupperman评分标准：主要包括潮热出汗、感觉异常、失眠、焦躁、忧郁、头昏、疲倦乏力、肌肉痛、关节痛、头痛、心悸、皮肤蚁走感，每一项评分根据病情分为0、1、2、3分进行评分，同时再根据每一项的基本评分，总积分0～51分，评分越高病情越严重[5]。

2 结 果

2.1POF组和对照组血清TNF-α、IFN-γ、IL-2及生殖激素水平比较 POF组患者的血清TNF-α、IL-2、FSH、LH、E2水平均显著低于对照组(P<0.05)，POF组患者的血清IFN-γ水平均显著高于对照组(P<0.05)，见表1。

2.2POF组治疗前后血清TNF-α、IFN-γ、IL-2及生殖激素水平比较 治疗6个周期后，POF组患者的血清TNF-α、IL-2、FSH、LH、E2水平较治疗前显著提高(P<0.05)，POF组患者的血清IFN-γ水平较治疗前降低(P<0.05),见表2。

表1 POF组和对照组的血清TNF-α、IFN-γ、IL-2及生殖激素水平比较

表2 POF组治疗前后的血清TNF-α、IFN-γ、IL-2及生殖激素水平比较

2.3POF组血清TNF-α、IFN-γ、IL-2及生殖激素水平与改良Kupperman评分的相关性 治疗前，POF组患者的血清TNF-α、IL-2、FSH、LH、E2水平与改良Kupperman评分呈显著的负相关关系(P<0.05)，POF组患者的血清IFN-γ水平与改良Kupperman评分呈显著的正相关(P<0.05)，见表3。

表3 相关性分析结果

3 讨 论

流行病研究[6]发现北京地区女性POF发生率为1.8%，我国小于40岁女性的POF发病率为1%，小于30岁女性的POF发病率为1‰，由此可见，POF在临床上并非少见疾病。POF是一种有多种病因的综合征，在大部分的病例中病因还不明确，但主要可以归为遗传因素及免疫因素两种因素[7-8]。

本研究结果显示POF组患者的血清TNF-α、IL-2、FSH、LH、E2水平均显著低于对照组(P<0.05)，POF组患者的血清IFN-γ水平均显著高于对照组(P<0.05)。上述结果说明POF患者机体存在免疫功能异常及生殖激素水平降低，这与先前的研究结论相符。T细胞是机体重要免疫细胞，能够损伤卵巢致使机体TNF-α、IL-2水平升高。TNF-α是一种由淋巴细胞和颗粒细胞分泌的免疫因子，正常条件下机体TNF-α水平处于稳定状态，而POF患者由于卵巢组织萎缩，颗粒细胞水平下降，导致卵巢功能障碍及相关因子水平下降[9]。尽管，T细胞可分泌细胞因子，但颗粒细胞分泌的细胞因子受到抑制，因而POF患者TNF-α水平较低，但IL-2降低的具体机制尚不明晰，需要进一步研究探讨。γ-干扰素具有抗病毒、免疫调节及抗肿瘤特性，属于辅助T细胞的标志性细胞因子，其水平升高提示机体患有自身免疫疾病的可能性[10-11]。POF患者由于卵巢功能衰退，因而FSH、LH、E2等生殖激素水平较低。

本研究显示，治疗后，POF组患者的血清TNF-α、IL-2、FSH、LH、E2水平较治疗前显著提高(P<0.05)，POF组患者的血清IFN-γ水平较治疗前降低(P<0.05)。该结果说明POF患者存在显著的免疫功能紊乱、生殖激素水平降低，但经过治疗后能够有效得到纠正。

POF治疗过程中，应注意补充外源性雌激素，进而首先有效恢复血清雌激素水平，通过负反馈作用降低体内循环中的FSH水平， 进而解除卵巢促性腺激素受体的抑制，恢复卵巢对FSH的敏感性，进而保护残留卵巢功能[12-13]。

相关性研究发现治疗前，POF组患者的血清TNF-α、IL-2、FSH、LH、E2水平与改良Kupperman评分呈负相关(P<0.05)，POF组患者的血清IFN-γ水平与改良Kupperman评分呈正相关(P<0.05)。上述结果说明POF患者免疫功能紊乱、生殖激素水平降低与病情变化密切相关，提示对于POF可针对纠正免疫功能及生殖激素进行。文献[14-15]发现POF患者在体内透明带自身抗原的作用下，能够激活T细胞和B细胞进而促进免疫系统产生抗透明带抗体,激活T淋巴细胞并直接作用于卵巢组织或通过抗体、细胞因子的协同作用损伤卵巢细胞损伤,造成卵泡过度闭锁 而出现卵巢早衰及不育。因而存在自身免疫疾病的患者需要重点关注、及时治疗，避免疾病的恶化。

综上所述，POF患者存在显著的免疫功能紊乱、生殖激素水平降低，并且与病情变化密切相关。