张亚莉，常 明，汪定军

（安康市人民医院呼吸内科，安康 725000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者临床表现主要特点为呼吸系统气流阻塞并且呈进行性发展趋势，其病理改变通常为慢性支气管炎或者肺气肿病理改变［1-2］。而肺纤维化（PF）属于引起呼吸功能障碍常见疾病，同时亦为肺组织损伤后主要病理过程，因各种病因使得肺泡上皮受到损伤，破坏肺泡腔以及肺间质结构，导致细胞外基质沉积明显，肺功能改变主要包括弥散功能异常与限制性通气损害。有报道指出［3］，COPD患者并发PF的机率为21%左右，并发PF可提高患者病死率。法舒地尔是一种Rho激酶抑制剂，具有减小肺血管阻力，提高肺功能的作用，对改善慢性阻塞性肺疾病合并肺纤维化（COPD-PF）患者预后意义重大。本文以84例COPD-PF病例作为研究对象，探讨法舒地尔对COPD-PF患者肺动脉压力、肺功能及血清纤维化指标的影响，现汇如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2015年8月～2016年8月我院收治的84例COPD-PF病例纳入本组研究。纳入标准：①与中华医学会呼吸病学分会所颁布《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》（2007年版）［4］中诊断标准相符，且具备PF临床表现：肺部产生velcro啰音或呈现杵状指（趾）；经过肺功能检查发现有混合性通气异常；高分辨率CT检查不仅显示存在肺气肿，同时还发生了PF改变［5］；②对治疗药物无过敏史；③知晓研究内容，且签署知情同意书；④达到伦理委员会审批标准。排除标准：①胶原血管性疾病或者药物引起的PF；②特发性间质性肺炎、组织细胞增多症以及淋巴管平滑肌瘤等；③职业或者外界环境引起的PF；④伴随结节病、呼吸衰竭、心力衰竭或者严重基础病；⑤近期接受过激素治疗。采取随机抽签法将所选病例分为两组，各42例。对照组男性25例，女性17例；年龄43～75岁，平均（54.21±3.87）岁，病程13～54月，平均（27.35±17.18）月，吸烟指数（318.57±12.56）。研究组男性28例，女性14例；年龄42～77岁，平均（54.26±3.89）岁，病程12～56月，平均（27.40±17.21）月，吸烟指数（319.24±12.63）。两组年龄、性别组成、病程及平均吸烟指数等基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法对照组采取常规疗法：予以化痰、抗菌、吸氧治疗与呼吸功能训练等临床常规治疗措施，并服用富露施（国药准字号：H20090621，生产厂家：意大利 ZAMBON ITALIA S.R.L.），每次600mg，且每日3次，连续治疗3月为1疗程。研究组在上述治疗基础上加用法舒地尔（国药准字号：H20123204，生产厂家：成都华宇制药有限公司），在250mL NaCl注射液里面加入30mg法舒地尔，采取静脉滴注方式给药，每日1次，连续治疗3月为1疗程。

1.2.2 检测方法肺动脉压力的检测：在治疗前后通过多普勒超声诊断仪（美国制造 GELOGIQ 500Pro 型）检测患者肺动脉舒张压（DPAP）与收缩压（SPAP），并计算出肺动脉平均压力值（MAP）；肺功能的检测：以肺功能仪（德国耶格公司提供 Masterscreen Diffusion 型）检测患者最大呼气流量（PEF）、第一秒用力呼气容积（FEV1）以及用力肺活量（FVC）；血清纤维化指标、炎症因子、血管内皮生长因子（VEGF）的检测：收集患者5mL清晨空腹状态下外周静脉血，将其静置半小时，利用3000r/min的速率离心处理10min，然后取血清，置于-70℃环境中保存待用。以双抗夹心酶联免疫吸附法测定转化生长因子β1（TGF-β1），由武汉博士德生物工程有限公司提供检测试剂盒；以放射免疫分析法检测血管紧张素II（AngII），由北京科美东雅生物有限公司提供检测试剂盒；以酶联免疫吸附法检测II型肺泡细胞表面抗原（KL-6）、炎症因子白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）及VEGF水平，由捷克Biovendor 公司提供检测试剂盒。

1.3 疗效标准依据《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》制定评估标准：痊愈：患者肺动脉压力及肺功能恢复正常，不见肺纤维化影像，炎症消失；有效：患者肺动脉压力及肺功能有所好转，并且肺纤维化影像、炎症有所改善；无效：患者肺动脉压力、肺功能、肺纤维化影像及炎症未发生明显变化，或更加严重。疗效总有效率=痊愈率+有效率。

1.4 观察指标比较两组治疗前与治疗3个月后肺动脉压力（DPAP、SPAP、MAP）、肺功能（PEF、FEV1、FVC）、血清纤维化指标（TGF-β1、KL-6、AngII）、炎症因子（IL-6、TNF-α）水平、不良反应（包括恶心、呕吐、肠胃不适等）。

1.5 统计学分析利用SPSS 19.0软件进行各项检测数据的处理，计量资料为mean±SD，比较差异用t检验；计数资料为（%），比较差异用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较见表1。研究组疗效总有效率为95.24%，高于对照组80.95%，比较差异具有统计学意义（χ2=4.087，P=0.043）。

表1 两组临床疗效比较（例）

2.2 两组治疗前后肺动脉压力比较见表2。治疗前，两组肺动脉压力各指标比较无显著差异（P＞0.05）；治疗3个月后，两组DPAP、SPAP、MAP均明显降低（P＜0.05），且研究组降低程度明显大于对照组（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后肺动脉压力比较（mmHg）

2.3 两组治疗前后肺功能比较见表3。治疗前，两组肺功能指标比较无显著差异（P＞0.05）；治疗3个月后，两组PEF、FEV1、FVC均明显升高（P＜0.05），研究组升高程度大于对照组（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后肺功能比较

2.4 两组治疗前后血清纤维化指标比较见表4。治疗前，两组血清纤维化指标水平比较无显著差异（P＞0.05）；治疗3个月后，研究组TGF-β1、KL-6、AngII水平均明显低于对照组（P＜0.05）。

表4 两组治疗前后血清纤维化指标比较

2.5 两组治疗前后血清炎症因子与血管内皮损伤指标水平比较见表5。治疗前，两组血清IL-6、TNF-α水平比较无显著差异（P＞0.05）；治疗3个月后，研究组血清IL-6、TNF-α水平明显低于对照组（P＜0.05），且VEGF水平明显高于对照组（P＜0.05）。

表5 两组治疗前后血清炎症因子与血管内皮损伤指标水平比较（ng/L）

2.6 两组不良反应比较观察组1例恶心，2例口腔炎，2例腹胀，1例腹泻；对照组2例恶心，1例呕吐，1例口腔炎，两组不良反应总发生率比较（14.29% vs 9.52%）无显著差异（χ2=0.454，P=0.500）。

3 讨论

COPD患者临床特点主要是不逆气流受限，而肺纤维化为各类急慢性肺疾病在机体炎症状态中引起的一种纤维化过程，随着COPD-PF的发展，可诱发呼吸衰竭等严重疾病。临床上普遍认为，COPD-PF的发生与免疫复合物沉积、气道出现慢性炎症等密切相关。由于COPD具有反复发作特点，极易引起肺泡壁纤维化、肺泡炎以及局灶性肺炎等，增加肺组织负担，导致纤维增生［6-7］。

法舒地尔属于Rho激酶抑制剂，可发挥钙离子拮抗剂功效，属于盐酸异喹啉系常见酰胺类化合物，能对钙敏化效应产生抑制作用，舒张患者血管平滑肌，有效扩张血管，减小内皮细胞张力，改善侧支循环。有报道显示［8-10］，法舒地尔能够加强内皮介导产生的舒张血管效果。

TGF-β1属于当前发现的关键致纤维化因子，通常来自于血小板、巨噬细胞以及内皮细胞。TGF-β1能对多个环节产生作用，促进肺纤维化持续发生、发展。该作用包括趋成纤维细胞以及巨噬细胞，使得成纤维细胞快速增殖，同时促进巨噬细胞、成纤维细胞或者II型肺泡上皮细胞产生细胞生长因子，提高成纤维细胞里面前胶原I、III基因的表达。血清TGF-β1水平提升，促使相关细胞快速增殖、分化，同时活化细胞外基质表达等各项基因，引起肺纤维化，影响机体肺功能。而AngII可以激活AGTR1，提高成纤维细胞所分泌促分裂原活化蛋白激酶活性以及基因合成，从而上调TGF-β1水平。有研究指出［11］，KL-6 水平与COPD-PF肺纤维化程度具有正相关关系。Yanaba K 等［12］经过研究发现，与健康者相比，间质性肺病可提升血清KL-6水平，并且KL-6 被证实为过敏性肺炎、放射性肺炎以及肺间质纤维化等主要敏感标志物。IL-6通常由激活的T淋巴细胞以及单核巨噬细胞分泌产生，其具有激活并促进大量中性粒细胞于机体炎性反应处聚集的作用，释放蛋白酶与相应氧自由基，导致肺间质水肿现象。TNF-α则可对成骨细胞与上调破骨细胞的各类细胞因子产生抑制作用［13］。有研究表明［14］，甲期肺泡炎症与晚期纤维化形成环节，TNF-α发挥着重要作用。VEGF属于常用血管内皮损伤指标，可反映血管内皮损伤情况。

本组研究结果显示，研究组疗效总有效率明显高于对照组，与吴长刚［15］研究结论一致。说明对COPDPF患者在常规治疗基础上予以法舒地尔，可获得显著疗效。结果还显示，经治疗，研究组DPAP、SPAP、MAP均明显低于对照组，提示法舒地尔能有效降低COPDPF患者肺动脉压力，改善肺高压情况。结果还显示，研究组肺功能指标及血清纤维化指标改善程度明显优于对照组，提示法舒地尔可显著提高COPD-PF患者肺功能，降低血清纤维指标水平，缓解肺纤维化症状。此外，研究组血清IL-6、TNF-α水平明显低于对照组，VEGF水平显著高于对照组，提示法舒地尔治疗COPD-PF患者，具有改善机体炎症，降低血管内皮损伤程度，减轻肺纤维化程度的作用，促进患者疾病的恢复。

综上所述，使用法舒地尔治疗COPD-PF患者，能显著降低肺动脉压力，改善肺纤维化与内皮细胞损伤情况，缓解机体炎症，提高肺功能，同时不会加重不良反应，安全性高，具有积极推广价值。