张程赪，王卫平，范卫星，杨致蓉，马春燕，徐菲康，张毅，张晨

精神分裂症是一种具有思维、情感、行为等方面精神活动显著异常的重性精神疾病，认知功能障碍是其核心症状之一[1];且往往在精神病性症状出现之前隐匿存在，在一定程度上体现了疾病的严重程度，与预后密切相关[2]。因此探索精神分裂症认知功能障碍的原因有助于理解该病的病理机制。

既往研究[3]发现,亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因与精神分裂症认知功能障碍的形成过程有关。MTHFR是同型半胱氨酸(Hcy)代谢的关键酶，因此Hcy可能与精神分裂症患者认知功能障碍的发生有关[4]。前期研究[5]发现,相比不伴代谢综合征(MS)的精神分裂症患者，伴MS患者血清Hcy水平显著增加。此外，另一项研究[5]中发现MS与其认知功能关系密切。经本院伦理委员会审核批准，本研究旨在探索伴或不伴MS精神分裂症患者认知功能与血清Hcy水平的关系。

1 对象和方法

1.1 对象

为2017年1月至2018年6月在上海交通大学医学院附属精神卫生中心、浙江省金华二院单一服用奥氮平治疗>2年的精神分裂症患者108例，均符合《美国精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)诊断标准，排除其他精神疾病及严重躯体疾病。其中男65例，女43例;平均年龄(28.2±3.5)岁。入组者或其监护人签署书面知情同意。

1.2 方法

1.2.1 MS诊断标准 采用《美国国家胆固醇教育项目成人治疗组第3次指南》(NCEP-ATPⅢ)[6]关于MS诊断标准将入组者分为MS组和非MS组；MS诊断标准为符合下列≥3项：①中心性肥胖：腰围男性>102 cm、女性>88 cm；②高三酰甘油(TG)血症：TG≥1.7 mmol/L(150 mg/dl)；③高密度脂蛋白(HDL)降低：男性<1.03 mmol/L(40 mg/dl)，女性<1.29 mmol/L(50 mg/dl)；④血压升高：收缩压(SBP)≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压(DBP)≥85 mmHg；⑤空腹血糖(GLU)升高：GLU≥6.1 mmol/L(110 mg/dl)。

1.2.2 临床资料采集 收集入组者服用奥氮平的时间及剂量；测量其身高、腰围、体质量及血压；抽取入组者清晨空腹静脉血，进行GLU、TG、HDL、血清Hcy等生化指标检测；血液标本由专人负责在日立7170型全自动生化仪上完成。

1.2.3 认知功能评估 采用重复性神经心理状态测验(RBANS)，其具有快速、有效、敏感、易操作等优点，对于检测精神分裂症患者认知功能水平具有较好的信度和效度[7]，且RBANS评分与精神症状无关[8]；整套测验时间为20～30 min，一次完成。RBANS包含12个分测验，可概括成5组神经心理状态：注意力(数字广度和符号数字匹配组成)、言语功能(图形命名和语义流畅组成)、视觉广度(图形临摹和线条定位组成)、即刻记忆(词汇记忆和故事复述组成)、延迟记忆(词汇回忆、词汇再认、故事回忆和图形回忆组成)。其中，注意力反映受试的记忆容量和在视觉与口头上控制短时程记忆库呈现信息的能力；言语测试是通过图画命名或回忆已知的素材反映受试言语应答能力；视觉广度反映受试感知空间关系和构建一幅图画正确空间拷贝能力；即刻记忆反映受试在接触到信息后短时记忆的能力；延迟记忆反映受试顺行性记忆的能力。

2 结果

2.1 两组一般及临床资料比较

根据MS诊断标准，50例患者归入MS组，58例归入非MS组。两组间性别、年龄比较差异无统计学意义。MS组奥氮平服药时间和服药剂量、体质量指数(BMI)、腰围、SBP及DBP、GLU、TG、及Hcy水平显著高于非MS组，HDL显著低于非MS组(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1 两组一般及临床资料比较例数)

2.2 两组RBANS结果比较

为排除药物对认知功能影响，将奥氮平使用时间及剂量作为协变量的多因素方差分析显示，MS组即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意及总分显著低于非MS组(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 两组RBANS结果比较

2.3 RBANS总分与血清Hcy水平的相关性分析

患者RBANS总分与血清Hcy水平呈负相关(r=-0.25，P=0.01)。见图1。

3 讨论

既往研究表明高水平Hcy具有神经毒性作用，损伤脑血管，降低内皮依赖性血管舒张反应，抑制一氧化氮合成酶免疫活性，导致内皮功能损失；并加速血管平滑肌增长，血管内膜中层增厚，影响血管舒张，影响脑组织供血，最终导致认知功能损害[9]。对一般人群的研究[10]发现，Hcy水平升高与信息处理速度下降有关；Hcy水平升高与陈述性记忆下降相关[10]；与Stroop测试成绩下降相关[11]。神经影像学研究[11]表明Hcy水平与无症状脑梗死以及皮质下白质缺损有关。Hcy与MS相关的生物学机制尚未明细，可能与高糖血症、高TG、高血压等危险因素有关。本课题组在既往研究[4]中发现Hcy可能是抗精神病药物源性MS的继发产物。本研究结果显示，与非MS精神分裂症患者相比，伴MS的精神分裂症患者血清Hcy水平明显增高，且认知功能水平明显降低；Pearson相关性分析发现，Hcy水平与RBANS评分呈负相关。提示伴MS的精神分裂症患者血清Hcy水平增加进一步加重了认知功能损害。

图1精神分裂症患者RBANS总分与血清Hcy水平相关性分析

研究[11]显示，Hcy可造成组织内维生素A、C和E的水平下降，导致抗氧化物质储备下降；补充叶酸能够抵抗Hcy引起的细胞内超氧化水平增高，并减少过氧化物。同样，N-乙酰-L-半胱氨酸以及维生素E均能防止Hcy升高或叶酸下降造成的神经元细胞氧化退行性改变[9]。因此降低Hcy水平可能是改善精神分裂症认知缺损的一个经济有效的策略。对此，未来有必要开展临床研究验证这一假设，为精神分裂症认知治疗提供新的方法和策略。

综上所述，本研究采用横断面研究设计对于伴或不伴MS的精神分裂症患者血清Hcy水平及其与认知功能的关系进行了初步探讨，发现伴MS患者血清Hcy水平更高，而高Hcy是认知功能的危险因素，Hcy可能通过神经毒性作用影响认知功能。然而，既往研究显示此类认知缺损的影响因素颇多，如药物、个体差异、躯体情况等[12]。因此，为了系统评价精神分裂症患者MS、血清Hcy水平与认知功能之间的关系，有必要开展随访研究以探索代谢、Hcy和认知状况在疾病治疗过程中的动态变化。