戴众鹏，邵俊能，王心怡，周红亮，姚志剑，卢青

世界卫生组织发布的数据显示，每年约80万人死于自杀[1-2]；约90%的自杀者患有各类精神疾病，其中抑郁障碍最为常见[3]。因此，与抑郁障碍自杀风险相关的脑区受损机制的研究备受关注。临床研究[4-5]发现，自杀风险可能与γ-氨基丁酸(GABA)神经元密度下降有关，有自杀行为的抑郁障碍患者GABA相关基因发生改变。γ节律的产生与GABA神经元活动密切相关，γ节律的紊乱会导致情绪功能受损，引发精神疾病[6]。本研究采用喜悦面孔刺激下的正性情绪任务，利用脑磁图(MEG)优越的时间及空间分辨特性，探索γ频段下活动异常脑区与抑郁障碍患者自杀风险的相关性。

1 对象和方法

1.1 对象

抑郁障碍组:为2009年5月至2017年12月在南京脑科医院住院治疗的20～45岁、初中以上文化程度抑郁障碍患者56例；均符合《美国精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-IV)重性抑郁障碍诊断标准；汉密尔顿抑郁量表-17项(HAMD-17)评分≥17分；排除MEG或MRI扫描禁忌者、严重躯体疾病(如免疫性疾病、炎性疾病、脑外伤等)、既往躁狂或轻躁狂发作史、酒精等物质滥用史、人格障碍或精神发育迟滞及妊娠或哺乳期女性患者。其中男29例，女27例；平均年龄(30.1±8.5)岁；受教育年限(13.6±3.0)年。以HAMD-17中自杀因子评分0～1分为无自杀意念或自杀意念弱者归入低自杀风险组，3～4分为较强自杀意念和自杀行为者归入高自杀风险组；自杀因子评分为2分的患者不入组。高自杀风险组：男12例，女14例；平均年龄(29.2±8.4)岁；受教育年限为(13.7±3.0)年；HAMD-17排除自杀因子评分为(23.5±4.6)分。低自杀风险组：男17例，女13例；平均年龄(30.1±8.9)岁；受教育年限为(13.6±3.0)年；HAMD-17排除自杀因子评分为(21.4±4.8)分。高低自杀风险组在性别、年龄、受教育年限差异无统计学意义。健康对照组：同期一般情况与患者组相匹配的健康志愿者50名；均是从患者居住地附近(南京及其周边城市)招募的健康志愿者，无神经系统疾病及精神疾病史，无严重的躯体疾病和视觉听觉障碍，无酒精依赖，智力水平正常。男26名，女24名；平均年龄(29.9±7.1)岁；受教育年限(13.9±2.5)年。

本研究经南京脑科医院伦理委员会批准；入组者均签署了知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 实验刺激 本实验基于事件相关设计，采取200个喜悦面部表情视频片段选自中国面部表情视频系统(CFEVS)[7]，每个面部表情刺激持续时间3 s，灰屏刺激间隔分别按0.5 s、1 s及1.5 s随机出现。在MEG信号采集前确定头坐标和磁极位置；在采集过程中被试保持安静，避免眨眼以减少眼电和肌电的干扰。在任务过程中，要求被试在视频出现后尽快用食指按下按键。在正式测试前，对被试进行一定量的练习以保证他们熟悉实验流程，顺利完成实验。正式实验时，用MEG记录所有被试的大脑活动信息。

1.2.2 MEG扫描和预处理 采用加拿大VSM医疗公司生产的CTF275导全头型MEG系统对入组者进行MEG数据采集，采样频率为1 200 Hz。采集前、后排除头动和眼电对数据质量的干扰；MEG扫描后进行MRI定位(将外科导航定位标志固定在被试双侧耳前鼻根)。MRI扫描使用美国GE公司生产的超导型MRI，扫描参数：视野(FOV)为250 mm×250 mm，重复时间(TR)为1 900 ms，翻转角(FA)为9°，脉冲回波时间(TE)为2.48 ms，扫描时间为258 s。

使用fieldtrip工具包[8]对MEG数据进行预处理和统计，选取刺激出现后0.3～0.8 s作为感兴趣时间段，并以刺激前的500 ms数据进行基线校正。再使用主成分分析法去除噪声和工频，消除误差大的通道和试次；最后通过独立成分分析得到信道的各个独立成分，人工去除因眨眼、呼吸、心跳等引起的噪声。将预处理后的数据结合MRI定位数据，选取50～70 Hz的γ频段，用相干源的动态成像方法进行频域源重建[9]。

1.2.3 聚类置换检验 聚类置换检验是用来比较两组人在全脑层面的能量差异；是一种自由度较高的非参数检验方法，有助于提高对预期结果的敏感度[10]。它需要提前确定随机抽取次数，然后不断重复地将全脑能量信号划分为多个不同t值的聚类簇，最终确定结果稳定的且P<α的显著簇(α=0.05,重复数为5 000次)。

本研究先用该法比较健康对照组和抑郁障碍组之间的全脑能量差异，挑出具有显著性差异的能量簇(簇中包含很多体素点，这些体素点可代表感兴趣脑区的集合)；再根据解剖自动标记(AAL) 90模板，选出该簇中包含的脑区，作为与抑郁障碍相关的感兴趣脑区；再比较高自杀风险组和低自杀风险组在这些脑区中存在能量值差异有统计学意义的的脑区；考虑这些脑区可能与抑郁障碍自杀风险相关。

1.2.4 自杀风险量表(NGASR)[11]评估 由临床医生采用NGASR对患者进行自杀风险程度评估，包括自杀意念、自杀行为、家族史和绝望感等。NGASR评分越高，表示患者潜在的自杀风险等级越高。已有研究[12]表明NGASR评分与Beck绝望量表类似，在住院患者自杀风险等级评估中具有良好的信度和效度。

1.2.5 统计学方法 使用MATLAB 2016和SPSS 19统计软件分别对人口学数据和影像学及临床量表数据进行统计分析；使用双样本t检验和卡方检验匹配抑郁组和健康组的年龄、性别、受教育年限等人口学信息；再使用聚类置换检验方法，比较抑郁组和患者组及高自杀风险组和低自杀风险组的能量差异；最后，将差异脑区能量值与NGASR总分做Spearman相关分析。

2 结果

2.1 组间γ频段能量差异的脑区分布

根据AAL模板分布，抑郁障碍组与健康对照组γ频段全脑能量值差异有显著性的簇包含35个脑区，主要分布在枕、颞、前额叶相关区域。将它们作为感兴趣脑区，比较高自杀风险组和低自杀风险组的γ频段能量显著差异的脑区为右侧海马、海马旁回、右侧颞中回、枕中回、颞下回等。见表1。

2.2 抑郁症自杀风险脑区能量值与NGASR评分相关性分析

将NGASR总分和显著簇中包含脑区的能量值做Spearman相关分析发现，右侧海马、右侧海马旁回、左侧枕中回、右侧颞极、右侧颞中回等脑区的能量值与NGASR评分呈负相关。见表2、见图1。

表1 高、低自杀风险组间γ频段能量显著差异簇脑区

注： Voxel数代表簇中包含该脑区的体素点的数量

表2 NGASR分数与脑区能量值的相关性分析

图1A：右侧颞极能量与NGASR评分相关图 B：左侧枕中回能量与NGASR分数相关图

3 讨论

本研究选择了50～70 Hz的高频γ频段大脑活动，通过比较健康对照组与抑郁障碍组的能量差异，发现与抑郁障碍相关的感兴趣脑区簇；再比较高、低自杀风险抑郁组在这些脑区上的能量差异，得到一些与抑郁障碍自杀风险相关的脑区。本研究发现，海马、旁海马、颞中回、颞极等脑区和NGASR评分呈负相关。既往研究[13]发现被试在执行视觉刺激任务时，刺激后300～400 ms时间段内的大脑活动与情绪信息的加工和处理有关。本研究选取了情绪刺激的中后期，同样发现了抑郁障碍患者在该时间段上的γ频段能量异常。因此，抑郁障碍患者的自杀风险可能与大脑的情绪加工和认知功能受损有关。同时，既往的结构脑影像研究[14]显示，抑郁障碍患者的自杀行为可能与额叶-颞叶-边缘系统等多个脑区体积的改变有关。颞叶在情感和记忆中具有重要作用，而海马是边缘系统的重要组成部分，和大脑皮质关系密切，参与调控情感信息[15]。颞叶和海马在情绪的产生和处理的过程中均发挥着重要的作用，患者的情绪功能异常可能与它们的受损有关，最终导致较高的自杀风险。此外，枕叶皮质是情绪面孔加工的主要激活皮质[16]。抑郁障碍患者的异常枕叶活动，可能与视觉信息加工异常有关，并进一步引起认知功能受损，导致较高的自杀风险。

高频γ频段振荡可能是从分布式神经活动转化为高级认知功能的重要桥梁[17]。γ频段在情绪处理过程具有突出的地位，高频段的异常大脑活动可能会导致潜在的精神疾病，并带来较高的自杀风险[18]。从神经机制角度，自杀风险与γ-氨基丁酸(GABA)的中间型神经元密切相关[19]。这类神经元是产生γ波振荡的主因，患者的自杀风险较高可能与神经元下降导致的γ频段异常活动有关[20]。

综上，本研究通过聚类置换检验的方法发现，抑郁障碍患者自杀风险与颞叶、海马等与情绪功能受损密切相关的脑区高频γ频段振荡异常相关。γ频段振荡异常可以作为指示自杀风险的潜在生物标记物。