陈西霞，王 勇

（1.中日友好医院 心脏科，北京 100029；2.北京大学医学部 中日友好临床医学院，北京 100029）

目前全球疾病负担分析显示，过去20年，中国人口中的主要疾病已从传染病转变为非传染性疾病，已成为中国主要的公共卫生问题[1]。慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是非传染性疾病中最重要的一种，目前中国有1 亿多CKD 患者，其中终末期肾病 （end-stage renal disease，ESRD）患者有100 万～200 万人[2]。CKD 患者肾功能减退对全身各个组织器官有着重要的影响，如代谢障碍、电解质紊乱、肾性贫血、肾性骨病、持续炎症状态、免疫功能障碍、肠道微生态失调及呼吸功能障碍等，其中对心血管系统的影响占有重要地位。Kahwaji 等的研究指出，心血管事件是接受肾移植患者移植肾功能正常时的首要死亡原因，死亡率36%～55%[3]。Cano 等人的研究结果表明，心血管钙化是CKD 患者心血管事件和全因死亡的强预测因素（HR 5.01）[4]。本文主要对CKD 患者心血管钙化的形成机制及其对心脏结构与功能的影响作以综述。

1 影响CKD 患者心血管钙化的因素

Framingham 研究的传统心血管病危险因素与CKD 患者心血管钙化的传统危险因素多有交叉，包括： 高龄、男性、高血压、糖尿病、吸烟、高血脂、肥胖、既往心血管疾病史等； 但非传统因素在CKD 患者心血管钙化的发生发展中同样占有重要地位，包括：冠状动脉钙化积分基线水平、炎症水平、甲状旁腺功能亢进、透析方式、透析龄、高/低转化性骨病、含钙磷结合剂及活性维生素D 不规范使用等[5]。其他研究中提到脂质过氧化物和丙二醛水平、 纤维蛋白-1、 碳酸酐酶、 单核苷酸多态性 （single nucleotide polymorphs，SNPs）等均可影响心血管钙化。

2 心血管钙化的发病机制

2.1 钙化促进因素

2.1.1 钙磷代谢紊乱和维生素D 缺乏

心血管钙化的主要成分是钙和磷酸盐，ESRD 常合并低钙血症，机体代偿而促进肠道对钙磷的吸收、诱导骨溶解，进而保证钙稳态，同时也引起高磷血症。体外实验证实高磷血症可诱导基质矿化，刺激内皮细胞释放炎症因子和凋亡颗粒，诱导巨噬细胞和血管平滑肌细胞微颗粒释放而促进细胞外基质微钙化灶形成。同时通过下述多种机制促进血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）向成骨表型转化，诱导细胞凋亡并抑制破骨细胞分化，促进心肌肥厚和心室重构。越来越多的数据支持血磷水平降低与病死率下降有相关性[6]。破骨细胞被抑制和不合理的应用含钙磷结合剂及维生素D，引起高钙血症。高钙血症主要引起全身血管硬化、血管平滑肌收缩，导致高血压、心内膜及心肌钙化、全身血液循环受阻，还可激活凝血因子引起广泛血栓形成。CKD 患者常伴营养性维生素D 缺乏，低钙与CKD 血管钙化进展可能与维生素D 缺乏有关。

2.1.2 氧化应激和炎症反应

CKD 患者由于体内尿素和晚期糖基化终末产物等毒素增加，引起活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）产生增加，当超过体内抗氧化防御功能时，引起ROS 蓄积，导致细胞和组织损伤。ROS 可上调Runx2、 激活p38MAPK、促进Msx2 和cbfa1 表达，从而促进平滑肌细胞表达碱性磷酸酶向成骨细胞转化，导致血管钙化。CKD 患者存在慢性炎症状态，在病变血管中浸润的T 淋巴细胞和巨噬细胞可产生许多促炎因子，如TNF-α、TGF-β、NFκB、IL-6、CRP，其他还有尿毒症毒素，如吲哚基硫酸盐，它们会激活成骨蛋白表达，包括骨桥蛋白、骨钙素、核心结合因子-1 等，从而诱发平滑肌细胞凋亡，转分化为成软骨细胞，促进异位钙化。

2.1.3 骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）

BMP 是转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF-β）家族成员之一，是一种具有独特异位骨和软骨诱导活性的酸性蛋白质，具有使未分化的间充质干细胞向骨和软骨细胞分化的能力，在胚胎发生发育、组织和细胞分化、 凋亡等方面有重要作用。研究报道BMP-2 和BMP-4在CKD 患者中表达上调[8]，二者可促进炎症介质的释放。BMP-2 和成骨细胞同源异质蛋白Msx2 信号通路可促进肌成纤维细胞分化为成骨细胞而引起血管钙化。在人冠状动脉平滑肌中，BMP-2 可通过增加氧化应激及内质网应激提高可调控成骨细胞和软骨细胞分化的转录因子Runx2的表达，进而促进血管平滑肌细胞钙化。

2.1.4 FGF-23/Klotho 轴

成纤维细胞生长因子23 （fibroblast growth factor 23，FGF-23） 是由骨细胞和骨成纤维细胞产生并分泌的血磷调节因子，通过肾近端小管上的钠磷共转运体促进尿磷排泄，同时可减少维生素D 分泌，刺激炎症因子产物升高。CKD 早期，磷潴留可激活FGF-23 和PTH 分泌，二者共同抑制磷吸收和增加肾脏排磷，从而使血磷处于相对稳定状态。在CKD 中，FGF-23 早于PTH 和磷升高，比血磷能更早预见CKD 进展[9]。FGF-23 需通过Klotho 发挥作用，Klotho 是一种单通道蛋白，可抑制骨或软骨细胞分化，减少磷酸盐摄取。在Klotho 缺乏的情况下，FGF-23 对其受体的亲和力下降，从而不能正常调节血磷水平。FGF-23 与左室重塑、血管损伤和瓣膜钙化都有相关性，有望成为CKD患者预后不良的强有力预测因子[10]。

2.2 钙化抑制因素

2.2.1 OPG/RANK/RANKL 轴

骨保护素 （osteoprotegerin，OPG） 是一种分泌型糖蛋白，属于肿瘤坏死因子超家族成员。OPG 是细胞核因子κB（NF-κB）受体活化因子配体（RANKL）的可溶性受体，可阻断RANKL 与破骨细胞表面的NF-κB 受体活化因子（RANK）结合，抑制破骨细胞的分化成熟，从而诱导骨吸收。还可抑制TNF 相关凋亡诱导配体介导的细胞凋亡，增加血管钙化抑制因子的表达而阻止血管钙化。肾衰竭小鼠模型中RANKL 水平明显升高[11]，在非CKD 人群中骨保护素减低也能预测心血管事件风险增加。

2.2.2 胎球蛋白A（fetuin-A）

胎球蛋白A 为肝细胞衍生的一种清蛋白，血清中浓度较高，介于0.5～1g/L，与严重急性感染呈负相关，为急性期炎症反应的负性预测因子。体外实验表明，胎球蛋白A 被正在成骨分化的血管平滑肌细胞吸收而抑制细胞内钙化和基质小泡形成[12]。研究表明胎球蛋白A 与血管钙化有相关性，另有一些研究结果相反，Ulutas 等人对接受血液透析的ESRD 患者的研究结果提示血管钙化程度与胎球蛋白A 无显著相关[13]，还有其他研究也是类似结果。

2.2.3 基质Gla 蛋白（matrix Gla protein，MGP）

维生素K 依赖性基质Gla 蛋白是一种表达于多种组织器官的胞外蛋白，它属于N-末端羧基化蛋白质家族，需要维生素K 的羧基化过程来激活其活性，MGP 是软骨和动脉钙化过程的关键抑制剂。最早是Luo 等人的动物实验发现，MGP 缺陷的小鼠（MGP-/-）生后数周即因主动脉中层严重钙化而发生致死性血管破裂导致死亡，维生素K 缺乏与冠状动脉相关疾病和全因死亡相关[14]。长期服用维生素K 拮抗剂（VKA），如华法林等抗凝药者表现出更高的冠状动脉钙化积分，同时华法林的应用也是钙化防御进展的危险因素。研究结果表明，与未服用VKA 或不抗凝的患者相比，VKA 治疗的伴有主动脉瓣狭窄的患者有更快的血流动力学及解剖学进展[15]。

2.3 其他钙化机制

可能引起心血管钙化的发病机制还有很多在研究当中，其中钙化促进因素还有Notch 信号通路、Wnt 信号通路、血清和糖皮质激素诱导激酶1（SGK1）、组织蛋白酶S（CatS）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等的异常表达；钙化抑制因素还有焦磷酸盐、脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶1/氧化还原因子1（APE1/Ref-1）、FTI-277、Fibulin-3 等。此外，细胞间异常通讯、细胞自噬、内皮功能障碍、脂质代谢紊乱、RAAS 激活、共病状态等也参与血管钙化。

3 CKD 患者心血管钙化引起心脏结构与功能的改变

3.1 冠状动脉钙化

冠状动脉钙化在CKD 患者中极其常见，一项纳入了47 项研究的Meta 分析[16]提示，冠状动脉钙化与CKD 患者全因死亡，心血管死亡和心血管事件发生的风险比（hazard ratio，HR）分别是3.44、3.87 和2.09。动脉钙化进展迅速的患者在进入透析阶段前已有冠状动脉钙化，而已进入透析阶段者，血管钙化加速进展，尤其是冠状动脉。Seyahi 等人的研究发现，CT 评估的冠状动脉钙化积分（coronary artery calcium score，CACs）基线为0 分的患者，冠状动脉钙化可持续无进展或第一年内进展极慢，但其中有35.3%的患者已存在冠脉钙化，平均CACs 为60.0±174.8，随访2.8±0.4年后，合并冠脉钙化人数增至64.6%，平均CACs 增至94.9±245.7，平均个人CACs 进展在28%～38%[17]，可见冠脉钙化重在早期发现、早期干预，从而延缓进展。冠状动脉钙化与其他血管钙化相同，主要有血管内膜和中膜钙化。虽然大部分冠状动脉钙化患者并无临床症状，却能增加血管僵硬度、降低血管顺应性、扩大脉压差，最终导致缺血性心脏病、心功能不全、心律失常等心血管事件的发生明显升高，反映了冠状动脉钙化的潜在危害性。

3.2 心脏瓣膜钙化

ESRD 患者无论是否正在接受透析治疗，其心脏瓣膜及瓣周钙化都非常常见，尤其是二尖瓣和主动脉瓣，在发展至终末期肾病前即可出现，瓣膜狭窄比一般人群早10～20年，瓣膜结构变形进展也更为迅速。合并瓣膜钙化者更易合并左心室肥厚，瓣膜钙化与左心室肥厚是全因死亡的重要危险因素[18]。在复杂性二尖瓣或主动脉瓣钙化伴瓣膜狭窄的CKD 患者中，感染性心内膜炎发病率亦显著升高，多为链球菌感染，病情严重者可发生瓣膜穿孔、充血性心力衰竭，最终导致死亡[19]，合并瓣膜病变者相对于无瓣膜病变者预后更差。

3.3 左心室肥厚与心力衰竭

CKD 患者的主要死亡原因之一即心力衰竭，心脏收缩舒张功能障碍可由多种因素引起，如容量负荷过重、贫血、RAAS 活化、交感神经系统兴奋等，左心室肥厚是心力衰竭的独立危险因素。左心室几何形态改变是病理生理过程中的一种适应机制。左室重塑在CKD 早期即可出现，而在终末期进一步加重[20，21]，肾移植后又会有所改善[22]。CKD 早期的心肌改变主要是心肌细胞凋亡增加，心肌细胞和成纤维细胞表型转化为纤维细胞表型，这些改变逐步引起左室功能不全，包括整体纵向应力异常、左室充盈压升高，在出现严重左室功能不全及左室肥厚前即先出现左室舒张功能不全。FGF-23，TGF-β 升高和Klotho 减少与RAAS 激活相关并进一步导致心室纤维化。血液透析治疗可能会通过降低血压和心室后负荷来改善左室功能和逆转左室重塑，但另一方面，瘘相关的血液流速加快和压力升高也会引起肺动脉高压和右室功能不全，从而导致不良结局，如心衰，乃至死亡的发生。CKD 伴发的血容量负荷过重、心肌纤维化、冠状动脉疾病和肺动脉高压风险增加会进一步导致心肌损伤，而心功能不全影响肾脏血流灌注，反过来加重肾损伤，即所谓的心肾综合征，形成一个恶性循环。

3.4 心源性猝死和致死性心律失常

心源性猝死在北美和欧洲，已成为终末期肾病患者死亡的主要原因。在一项日本人的前瞻性队列研究中，入选了677例血液透析患者，随访3年时间里，125例发生致死性事件，其中20例（16%）死于心血管疾病[23]，而恶性心律失常，尤其是室性心动过速被认为是心源性猝死的主要原因。恶性心律失常一个重要的原因是QT 间期延长，这取决于多种因素，低钙、低镁、低钾、药物、或潜在的心血管疾病，如左心室肥厚等。另有研究表明透析前后钙浓度差增大，也是引起QT 间期延长的一个重要原因[24]。Wong 等人的研究则表明心动过缓是心源性猝死的重要原因，甚至是唯一原因，该研究样本量较小，其中发病的5例均为心动过缓所致[25]，以往也有尸检证实房室结钙化是致死性心动过缓的病因。

4 小结与展望

CKD 患者心血管钙化普遍存在，钙化无论发生在冠脉、瓣膜、心肌还是心脏传导系统，对患者的生存和生活质量都会产生严重的不良影响，同时也加大了治疗难度，严重的钙化甚至成为介入手术和外科手术的治疗禁忌，因而早期识别、早期干预、延缓心血管钙化的进展显得尤为重要。CKD 患者心血管钙化的发病机制十分复杂，包括钙磷代谢紊乱、维生素D 缺乏、氧化应激和炎症反应、多种钙化促进因素和钙化抑制因素调节失衡，以及尚在进一步研究中的细胞间通讯、细胞自噬等诸多因素共同参与。目前针对不同钙化机制，研制了不同的治疗靶点，如BMP 抑制剂、镁剂、维生素K 等来延缓血管钙化进程，但更多还没被研究透彻的发病机制仍需大量基础和临床研究来验证，以深入探索治疗策略，改善慢性肾脏病患者的生存结局。