50 多年前首次发现双膦酸盐类化合物在人体内具有药物活性价值，后被广泛用于治疗和预防异位钙化类疾病以及异常骨吸收性疾病[1]。近20年来，其在乳腺癌、前列腺癌等恶性肿瘤骨转移防治中的应用逐渐成为医疗领域的研究热点[2]。但双膦酸盐类药物所引起的多种不良反应必须引起医务工作者的高度重视。在口腔颌面外科临床实践中最不易处理的并发症就是双膦酸盐相关性颌骨坏死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws，BRONJ）。难以愈合的死骨暴露是BRONJ的典型临床表现，常伴有急性软组织炎症及颌骨疼痛等症状，对患者的生存质量造成不同程度的影响[3]。由于2010年以来陆续有多例无双膦酸盐用药史而有其他抗骨吸收药或抗血管生成药应用史的患者被报道出现与BRONJ 相同的症状，现倾向于将该类疾病统称为药物相关性骨坏死（medication related osteonecrosis of the jaws，MRONJ）。美国颌面外科医 师协会（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）依据临床和病理表现将MRONJ分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ四期。在双膦酸盐相关骨坏死的治疗方法上，目前尚无统一标准，AAOMS 推荐在其早期（0、I 期）保守治疗，即应用抗生素和漱口水等；在晚期（Ⅱ、Ⅲ期）采用外科手术等相对侵袭性的方法[4]。

1 双膦酸盐类药物的发展

双膦酸盐（bisphosphonates）曾被误称为二膦酸盐（diphosphanates），由于两个膦酸基上分别联结了复杂的基团，因此它在化学上与后者并非一个概念。双膦酸盐于1865年由德国化学家最先合成，用于纺织、肥料、石化等工业生产，由于它可以结合水中的钙离子，抑制碳酸钙生成，而被作为硬水软化剂使用[5]。

20世纪60年代，人们发现无机焦磷酸盐是人体内源性可抑制异位钙化的主要物质，但由于消化道水解酶的存在，口服焦磷酸盐在吸收前即被破坏。药学家研究了多个不同类别的化学物质以寻找更稳定的焦磷酸盐类似物。在此过程中发现，双膦酸盐在体外和体内实验中都能防止钙化发生，但与焦磷酸盐不同的是，大鼠口服后也同样有效，同时，其与骨内矿物质具有很高的亲和力。进一步的研究证实，双膦酸盐可以抑制羟基磷灰石晶体的溶解，并能抑制由破骨细胞介导的骨吸收[1]。

双膦酸盐由此开启了医学应用的历程。其所治疗的第一种疾病为纤维发育不良性骨化症（骨化性肌炎）；依替膦酸盐（etidronate）是用于防治异位钙化的唯一种类，可以预防全髋关节置换术后异位骨化的发生，有助于患者活动能力的恢复[6]。基于该类药物与骨组织的高亲和力，其在进行放射性同位素标记后还被用作骨骼相关疾病的显影剂[7]。不过双膦酸盐最令人关注的用途还是作为骨吸收抑制剂。随着双膦酸盐对羟基磷灰石晶体溶解抑制作用的发现，逐渐被用于治疗各种以破骨细胞过度活跃导致骨吸收为特征的疾病，包括Paget 病、肿瘤骨转移、恶性肿瘤高钙血症、骨质疏松症等。双膦酸盐还被用于脊髓损伤的患者。牙膏中也有此类成分，可以抑制牙石的产生[6]。

双膦酸盐可以通过口服或静脉两种方式给药。常用的口服双膦酸盐包括：利塞膦酸盐、阿仑膦酸盐、替鲁膦酸盐和依替膦酸盐。口服双膦酸盐一般早上空腹以清水服用，用后30～60min 不得进食，以免食物中的二价阳离子阻断消化道对药物的吸 收[8]。常用的静脉给药双膦酸盐包括：帕米膦酸盐和唑来膦酸盐，用药间隔在1周以上。伊班膦酸盐和氯膦酸盐兼有口服和静脉剂型[9]。由于在体内无法代谢，双膦酸盐在血浆中的半衰期极短，大约50%的药物结合于骨质，其余50%几乎都在肾脏以原型药的形式迅速排出[8]，长时间大剂量静脉注射后，会有部分药物蓄积于肝、脾、肺和肾脏[10]。

2 双膦酸盐类药物的作用机理

在此过程中，人们对双膦酸盐的分子结构以及生化作用原理进行了大量的研究，逐渐了解到双膦酸盐与其类似物即天然存在的无机焦磷酸盐相比，它的高度稳定性是由碳原子取代了连接两个膦酸基团的氧原子所带来的。P-C-P 链是双膦酸盐的特征性结构，它使该分子对生物降解具有极强的抵抗力，同时也是双膦酸盐不可逆性结合羟基磷灰石所必需的结构基础。连接在C 原子上的膦酸侧链分别被称为R1 侧链和R2 侧链。其中R1 侧链上羟基或氨基等取代基的变化会影响骨组织对双膦酸盐的化学吸附强度。R2 侧链上取代基的变化会使药物抗骨吸收的能力呈现出多个数量级的差别[11]。目前，世界范围内处在临床应用中的双膦酸盐大约有11 种[1]，每种药物在起效和作用时间、对骨质新陈代谢的影响以及在骨皮质和骨松质中的摄取比例等方面都有不同的特点。常见的不同类型双膦酸盐对骨的亲和力从大到小依次为唑来膦酸盐（zoledronate）、阿仑膦酸盐（alendronate）、伊班膦酸盐（ibandronate）、利塞膦酸盐（risedronate）、依替膦酸盐（etidronate）和氯膦酸盐（clodronate）[12]。该类药物骨亲和力的大小直接决定了停药后对骨吸收抑制作用的时间。使用利塞膦酸盐治疗3～7年的患者，骨吸收替代在停药后1年内恢复到治疗前水平[13]。而作用时间最长者在骨基质中的药物半衰期可长达11年[14]。

双膦酸盐类化合物的药理作用来源于它们对破骨细胞活性的抑制。在生理状态下，破骨细胞受到甲状旁腺激素的影响，与骨面接触的细胞膜呈皱褶样改变，进而分泌盐酸使骨质脱矿[15]。当双膦酸盐被摄取之后，经过一系列细胞生物学反应，破骨细胞与骨基质界面上正常的细胞膜皱褶消失、退缩，继而发生细胞凋亡。

根据分子链中氮原子的存在与否，该类药物被分为含氮双膦酸盐和非含氮双膦酸盐[14]，两类双膦酸盐药物的微观作用机制有所不同。含氮双膦酸盐抑制了法尼酰焦磷酸合成酶（farnesyl pyrophosphate synthase），阻断3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A的还原酶途径，进而干扰异戊烯化的过程，阻碍GTP 结合蛋白在破骨细胞膜上的锚定，最终降低破骨细胞的功能活性，加速其凋亡（程序性细胞死亡）。该作用强弱顺序依次为：唑来膦酸盐＞利塞膦酸盐＞伊班膦酸盐＞阿仑磷酸盐[16]。不含氮的双膦酸盐有：依替膦酸盐、氯膦酸盐（clodronate）和替鲁膦酸盐。非含氮双膦酸盐在破骨细胞中被代谢成化合物，取代三磷酸腺苷（ATP）的末端焦磷酸结构，形成一种非功能分子，在细胞能量代谢中与ATP 竞争，使能量传递中断，细胞器的正常生理功能无法进行，进而引发细胞凋亡[17]。

3 双膦酸盐相关性颌骨坏死的发生机制

在遵循说明书使用的情况下，大多数患者对双膦酸盐药物有很好的耐受性[2]，但是它可能带来的多种副作用必须向患者充分说明。据文献报道，口服制剂使用后可能会出现食管-胃刺激症状，首次经静脉注射或大剂量口服药物后大约40%的患者会出现流感样症状，伴有发热、寒战、肌肉痛和关节痛，这些症状一般在3 天内消退。比较严重的并发症主要是股骨转子下骨折和颌骨坏死[18]。对颌面外科医师来说，双膦酸盐相关性颌骨坏死的处理是一个相对棘手的问题，它的发生机制尚不十分明确，但我们可以从以下几个方面进行初步的推测。

如上所述，由于破骨细胞功能下降，老化的骨基质无法被清除，新的骨质也无从分泌[19]。受累骨骼内的滋养血管所在的骨管腔同样由于沉积物无法被清除，逐渐变细甚至闭锁，导致血供不足。此外根据相关研究，极低浓度的双膦酸盐对成骨细胞/骨细胞有促进分化及生长的作用，但是随着浓度的升高，转而对成骨细胞/骨细胞产生抑制作 用[20]。再由于局部创伤、感染等因素，骨坏死的发生在所难免。

Marx[21]第一次提出双膦酸盐相关性颌骨坏死，并描述了36例与静脉注射双膦酸盐有关的病例。对于有双膦酸盐用药史的患者，不同的研究报道其颌骨坏死的发生率为0.8%～12%。相对而言，静脉注射的双膦酸盐较口服者副作用发生率更高[3]。含氮双膦酸盐较非含氮者毒性更大[19]。然而，患者和医生对所用药物并没有多少选择权。如前所述，不同的药物有不同的结构特点，在骨结合力和抗骨吸收能力方面存在较大差异，因而在适应证方面有着较显著的区别。副作用较低的口服双膦酸盐多用于骨质疏松等疾病，对于病情更严重的恶性肿瘤骨转移患者，往往只能使用静脉注射的含氮双膦酸盐。例如相关专家共识指出，唑来膦酸特别适用于前列腺癌引起的内分泌抵抗型转移性骨病患者以及其他仅在骨骼存在转移灶的肿瘤患者，如多发性骨髓瘤和乳腺癌骨转移等，治疗应该自获得放射学诊断证据时就开始[2]。

骨坏死仅发生于颌骨的原因并不完全清楚，目前考虑主要与颌骨的高重塑率有关[22]。咀嚼运动对人类上下颌骨造成了远大于其他部位骨骼的高强度、高频次应力刺激，为了适应这种功能状态，及时清除掉发生应力疲劳的陈旧骨基质，同时为了在力学上优化对牙齿的支持，颌骨在人的一生中持续处于高度活跃的重塑改建之中。据报道，牙槽嵴重塑率为胫骨的10 倍。与陈旧骨质结合的双膦酸盐无法随着骨质的吸收而被排出，新生成的骨质还在源源不断地结合新摄入的药物，在此过程中，颌骨蓄积了更多的双膦酸盐。除此之外，颌骨反复受到咀嚼的创伤，暴露在口腔环境和共生微生物中的机会更大，这些都是颌骨而非长骨易发生BRONJ的可能原因[23]。

4 双膦酸盐相关性颌骨坏死的临床特点和治疗方法

双膦酸盐相关性颌骨坏死在不同的阶段有不同的临床表现，目前在国内对其诊断、分期、治疗原则尚无统一的标准。美国口腔颌面外科医生协会“关于双膦酸盐相关性颌骨坏死的立场文件”（position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws）获得了世界各国临床医师最为广泛的引用和参考。需要说明的是，除了双膦酸盐外，近年来还有一些应用抗血管生成药等其他药品后，出现相同临床表现的病例，因此在该文件2014年更新的版本中，引入了药物相关性颌骨坏死的概念，BRONJ 是MRONJ 主体范畴。综合文献报道，对于有双膦酸盐治疗史的患者，BRONJ 可以无诱因自然发生[24]，但更多的是发生于拔牙等口腔外科操作后[25]。其风险评估主要考虑这几种因素：药物相关因素、局部因素和人口学因素、系统性因素、遗传因素和预防因素，其中药物因素既包括前述双膦酸盐用药种类和用药时间，也包括类固醇激素和化疗药物的应用，被认为高风险因素[3]。 Ramaglia 等[26]系统性回顾得出，与该疾病发生有关的潜在原因有拔牙（47.6%）、不良修复体损伤（21.4%）、牙周病（10.6%）、种植体植入（2.8%）和其他（6.2%），自发性病例（无任何可疑因素）占7.6%，原因不明（有多重可疑因素难以甄别）占3.8%。

同时符合以下3个条件，BRONJ的诊断可考虑成立：①目前或以前曾使用双膦酸盐治疗；②颌面部骨暴露持续超过8周；③无颌骨放射治疗史[3]。医师在做出诊断前需要充分排除牙槽骨骨髓炎、牙周炎、上颌窦炎、颞下颌关节紊乱等[23]。在这个立场文件中，BRONJ 被分为4 期：0 期，X 线片上有非特异性的相关改变，同时有局部疼痛而无骨暴露，曾有BRONJ 病史的患者也自动归为此期；Ⅰ期，有死骨暴露于口腔，或者有可探及死骨的瘘口超过8周，患者无明显的自觉症状，也无临床感染证据；Ⅱ期，有死骨暴露于口腔，或者有可探及死骨的瘘口超过8周，患者有疼痛以及临床感染的证据；Ⅲ期，有死骨暴露于口腔，或者有可探及死骨的瘘口超过8周，患者有疼痛及临床感染的证据，并伴有以下至少1 种情况者：骨坏死或骨溶解超出牙槽突的范围，到达下颌升支或下颌下缘、上颌窦、颧弓，发生病理性骨折，出现口外皮肤瘘、口腔上颌窦瘘、口鼻瘘[3]。当前临床上所见的病例，大多在粘膜破损，出现暴露的死骨后就医，也就是BRONJ 第Ⅱ期阶段最为常见。

BRONJ的治疗仍难以达成一致，目前还无有效的治疗方法，中断双膦酸盐治疗似乎没有好处，因为药物在骨基质中积累处在较高水平，其发挥作用的时间远远超过实际用药时间[23]：阿仑膦酸盐在停药5年后仍有明显药理作用，而唑来膦酸一次给药12个月后仍持续减少骨质的更 新[27]。而且停止双膦酸盐治疗可能存在严重的后果，如骨转移、多发性骨髓瘤加重或出现肿瘤相关的高钙血症[23]。

一般来说，所有与BRONJ 治疗有关的指南都建议首选非手术治疗方法，包括多种药物治疗。当然，于双膦酸盐用药前采取预防措施也是减少BRONJ 发生的有效手段。我们建议肿瘤科医生在开始药物治疗前，常规将患者转诊到口腔科，以便消除口腔内存在的病损隐患，如拔除无法修复或者牙周炎无法治愈的患牙等[22]，且双膦酸盐药物治疗需要在创口处黏膜上皮愈合后才能开始[24]，医生应充分权衡治疗时机，既不能仓促用药，增加BRONJ发生的风险，也不能过度拖延，使肿瘤骨转移等情况发生或加重。

与前述分期相对应，AAOMS 也在治疗方法的选择上提出了有针对性的建议，即在初期阶段（0 期和Ⅰ期）应采用保守方法，而晚期阶段（Ⅱ期和Ⅲ期）则应选择更具侵袭性的综合方案[4]。Ramaglia 等[26]根据Meta 分析得出了对BRONJ的相关治疗建议，即先通过抗菌药物进行充分的保守治疗，目的主要在于控制疼痛，限制继发感染和外露骨的延伸和维持功能，并可在后续外科治疗中避免造成更大的清创范围。Marx[21]推荐使用15ml 0.12%氯己定含漱，每日3次。为控制继发性感染的疼痛，可使用青霉素V 钾500mg 口服，每日4次。如果患者对青霉素过敏，可选择多西环素100mg，左氧氟沙星500mg，每日1次，阿奇霉素500mg，每日1次。上述抗菌药物对某些患者可能作用并不明显，对此可每日3次添加甲硝唑500mg，连续10 天即可明显改善继发感染症状[23]。根据AAOMS的“立场文件”，外科手术仍作为后续重要的治疗手段，以期获得更彻底的治疗效果，可以采用从单纯清创到节段切除的方案，必要时用游离/带蒂皮瓣重建，最终实现彻底清除死骨，粘膜完整愈合以及疼痛、感染等症状消失的治疗目的，这也正是BRONJ 治疗成功的评估标准[26]。

由于含有的浓缩生长因子（CGF）对软组织愈合有较为肯定的效果，以血小板为基础的佐剂（l-PRP、l-PRF、PRGF 等）已被提出用于改善手术结果，虽然目前还没有随机病例对照研究证明其在BRONJ 治疗中的有效性，但Bocanegra-Pèrez 等[28]的一些小样本和无对照研究报道了良好的结果，对Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的有效率分别为100%、85%、16.6%。双膦酸盐除了可以造成破骨细胞和成骨细胞的活性下降之外，还可通过降低血管内皮生长因子的释放，抑制粘膜软组织内血管的新生以及内皮细胞的生长[12]，患者手术切口的愈合能力和抗感染能力因此降低。临床上手术医师可在术中彻底清除死骨的前提下，在骨创面及粘骨膜之间放置CGF 膜，并通过横行切开软组织瓣基部骨膜等方法进行充分的张力松解，以促进切口的愈合。

近年来，国内学者在BRONJ的防治方面也开展了一系列有意义的基础研究。刘济远等[29]首先经腹腔对大鼠注射唑来膦酸，通过拔牙的方法构建了BRONJ的动物模型，随后将载BMP-2的电纺纤维膜放置于拔牙创面，发现此法可以加强颌骨的修复重建能力，同时促进了周围黏膜的恢复，并可对拔牙后BRONJ的发生起到有效的预防作用。

综上所述，双膦酸盐相关性颌骨坏死的发病机理、预防和治疗方法仍缺乏广泛的共识，尚待我们进行更深入的研究和探索。对当前的临床医师来说，做好用药前的口腔科检查，处理既有病灶和隐患问题，进行准确的临床分期，并根据分期做好包括抗菌药物和手术在内的综合性治疗设计，是提高BRONJ 临床治愈率的有效手段。