获得性低巨核细胞性血小板减少性紫癜（acquired amegakaryocytic thrombocytopenic purpura，AATP）是一组以血小板减少为主要表现，伴骨髓巨核细胞明显减少的临床综合征，多见于成人，儿童少见，为加深对本病的认识，本研究总结了11例AATP 患儿的临床资料，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料选择我院2014年6月～2017年9月经骨髓等检查确诊的AATP 患儿11例，其中男7例，女4例，中位年龄7岁（4～15岁）。收集患儿临床资料，观察治疗效果并进行随访。

1.2 诊断标准①血小板计数（PLT）＜100×109/L；②无明显贫血或贫血程度多为轻度，外周血中白细胞数和中性粒细胞绝对值不减少；③脾脏无肿大；④至少不同部位2次骨髓形态显示骨髓增生活跃，巨核细胞明显减少或消失，其他系正常；⑤排除能引起巨核细胞及PLT 减少的其他疾病，如再生障碍性贫血（AA）、骨髓异常增生综合征（MDS）、急性白血病（AL）、系统性红斑狼疮（SLE）及脾功能亢进等。

1.3 实验室检查所有患儿发病时常规进行血常规计数、肝肾功能、乙肝病毒、EBV 和CMV 病毒DNA定量、呼吸道病原及自身抗体谱检测，所有患儿均行2次以上髂骨骨髓穿刺。

1.4 疗效评定标准参照特发性血小板减少性紫癜诊疗建议（修订草案）。①治愈：出血消失，血小板计数＞100×109/L，持续2年以上无复发者。②显效：出血消失，连续3次血小板计数＞50×109/L，或较原水平升高值＞30×109/L，持续时间达2个月以上者。③进步：出血减轻，血小板计数有所上升，持续时间不足2个月者。④无效：治疗4周未达进步标准者[1]。

2 结果

2.1 症状与体征11例患儿均有皮肤黏膜出血点或瘀斑，鼻衄3例，牙龈出血5例。轻度贫血1例，肝脏肿大2例，未见明显脾脏及淋巴结肿大。

2.2 实验室检查血常规：所有患儿的血小板计数波动于（3～50）×109/L，其中2例＜10×109/L，7例（10～20）×109/L，2例（20～ 50）×109/L。白细胞及粒细胞计数正常。

骨髓形态：所有患儿骨髓有核细胞表现为增生活跃。巨核细胞数波动于0～5个/片，平均为3个/片，巨核细胞形态未见明显异常。红系比值增高5例，2例存在部分幼红细胞核浆发育失衡。骨髓活检均表现为造血组织存在，巨核细胞缺如。

染色体：所有患儿的染色体均为正常核型。染色体断裂实验未见异常。抗血小板抗体（HPA）：阳性3例，其中HPA-1（+） 1例，HPA-3（+） 1例，HPA-4（+） 1例。自身抗体谱：抗核抗体弱阳性2例（均为纺锤体型1∶100）。

2.3 危险因素6例患儿发病同时合并感染，表现为肺炎1例，支气管炎1例，急性上呼吸道感染4例。

2.4 治疗效果7例患儿应用激素和丙种球蛋白治疗，1例治愈，2例短期内有效，之后再次下降，4例无效。10例患儿予以CSA 联合司坦唑醇口服治疗（包含6例用激素和丙种球蛋白治疗无效者），随访2年，其中3例显效，4例进步，有效率为70.00%（7/10），中位显效时间为用药后7个月（2个月～1年）。治疗总有效率为72.73%（8/11）。6例患儿随病情进展于发病后1～8个月转化为再生障碍性贫血，转化率为54.55%（6/11），其余无变化，未见转化为MDS 及白血病者。

3 讨论

获得性低巨核细胞性血小板减少性紫癜是一组骨髓巨核细胞减少或缺如而其他系列无明显改变的血小板减少性紫癜，1980年由外国学者Hirsh首次报道，其发病率较低，临床上以不同程度的出血为主要表现。

既往研究发现AATP的发生有多种病理机制，国内外学者通过体外实验室培养均发现巨核细胞突变形成单位（BFU-MK）及巨核细胞集落形成单位（CFU-MK）显著减少，认为巨核祖细胞的内在缺陷及巨核细胞的分化衰竭是AATP的主要发病机 制[2]，本研究中应用大剂量免疫球蛋白或激素治疗对于多数患儿无效，进一步支持该机制，其他病理机制还包括血小板生成素和巨核细胞集落刺激因子生成减少、对巨核细胞或巨核细胞的祖细胞的免疫学破坏、细胞或体液免疫因素造成巨核细胞集落形成细胞减少或缺失、体内存在针对血小板生成素受体（c-mpl）的抗体等[3，4]。

已知的能引起AATP 发病的因素有风湿性疾病（系统性红斑狼疮、系统性硬化病等）[5，6]、各种病毒感染（EB 病毒、肝炎病毒等）[7，8]、毒性药物暴露[9]等，报道发现AATP可转化为再生障碍性贫血（AA）、骨髓增生异常综合征（MDS）、急性白血病等[2]，因此，可以说AATP 是这些疾病的早期表现。然而，多数患者无明确诱因，常被称作原发性AATP。本研究中，有6例患儿合并感染，但大部分患儿感染控制前后血小板始终处于较低水平，血小板水平不会随感染控制自行恢复，推测在干细胞内在缺陷基础上，感染可能会加剧免疫损害，导致其血小板数量更难以恢复。本组患儿有6例最终诊断为再生障碍性贫血，可见AATP 多数转化为AA，这与国内外的报道类似[5]。在骨髓巨核细胞减少的情况下，需同时行骨髓病理及染色体基因遗传学检查，以免误诊。

关于AATP的治疗，应针对不同的病因和发病机制，选用不同的治疗方案。对于有明确诱因的继发性AATP 患者，应首先祛除病因。对于原发性AATP，因多数存在干祖细胞受损，在排除MDS、白血病等后，可首选刺激骨髓巨核细胞生成或改善骨髓微环境的药物，如环孢素（CSA）和雄激素刺激骨髓造血功能恢复。有报道发现CSA 对AATP的疗效较为肯定，是治疗本病较有希望的治疗手段，最近报道环孢素和雄激素联合治疗有效率达77.8%[10]，其口服经济方便，不良反应少，可作为AATP的早期首选治疗。本研究中有效率与报道相当[9]，2例患儿分别于用药后2个月及8个月血小板明显上升。国外有报道CSA 联合ATG 可使AATP 获得更高的临床缓解率，报道的4例AATP患者中3例应用ATG 联合CSA 后28～178 天完全缓解，1例部分缓解[11]。

也有报道应用达那唑、利妥昔单抗、血小板生成素（TPO）受体激动剂可使本病缓解[11]。TPO 受体激动剂可促进巨核细胞的成熟和分化，从而提高血小板数量。近年来随着新型TPO 受体激动剂罗米司亭和艾曲泊帕的批准上市，临床已经有成功治疗难治性AATP的报道[12]，但其有效性和安全性有待于更多的临床研究证实。对于症状严重的年轻患者，上述药物治疗无效，若有HLA 配型相合的同胞供者，可选择异基因造血干细胞移植[13]。

总之，AATP 是以巨核早期前体细胞内在缺陷为基础的免疫介导性疾病，细胞、体液免疫均参与其中，临床上对于应用激素或丙种球蛋白治疗无效的血小板减少性紫癜，应首先考虑AATP，应及时进行骨髓细胞学、骨髓活检以及染色体遗传学检查，治疗上建议采用环孢素、雄激素或联合ATG，环孢素可能于数周或数月后起效，对于无效者应警惕向其他血液系统疾病转化。对于有合适供者的严重难治性AATP，造血干细胞移植有可能使其获得根本性缓解。由于AATP 发病率较低，目前有关研究仍局限于病例报道，需多中心联合进一步收集病例，并进行长期随访来证实。