秦伟伟 赵 静 夏明荣 时英英 张杰文

河南省人民医院神经内科 神经内科国家卫生部临床重点专科 神经内科河南省医学重点学科 河南大学临床医学院，河南 郑州 450003

特发性嗜酸性粒细胞增多症(idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES)是一组原因不明、嗜酸性粒细胞持续高度增生，并伴有多种器官损害的疾病，浸润的嗜酸性粒细胞可侵犯血液、皮肤、消化、呼吸、神经等系统[1]。IHES的临床表现因血管炎累及的器官不同而多种多样，并伴多种器官损害，因累及神经系统而受到神经科医生的重视，但导致中枢神经系统急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)/短暂性脑缺血发作(transit ischemic attack，TIA)的病例鲜有报道。现将河南省人民医院收治的1例随访8 a的IHES合并ACI/TIA的病人报告如下。

1 病例资料

患者男，42岁，以“发作性左侧偏身麻木1 d”为主诉于2018-04-11收治于河南省人民医院神经内科。患者入院前1 d无明显诱因出现左侧面部、躯干、肢体麻木感，持续1 min左右自行缓解，间断发作4次，性质及缓解时间同前，为求治疗来河南省人民医院神经内科。

患者既往无原发性高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症及吸烟等脑血管病危险因素，无食物、毒物及药物过敏史。2011-08曾因“头晕、视物重影”住院治疗时查出“急性脑梗死，嗜酸性粒细胞增多”。头部MRI提示左侧丘脑急性脑梗死。头部MRA示，双侧大脑后动脉多发局限狭窄(图1A)。血常规提示嗜酸性粒细胞绝对值2.17×109个/L[正常值范围(0.02～0.5)×109个/L]，比率达29.81%。行骨髓穿刺检查，髓片及血片提示骨髓增生活跃，嗜酸性粒细胞比值明显增高，形态无明显异常(图2A)；骨髓活检未见明显异常(图2B)。Jack2(V617F)突变基因检测提示Jack2基因为野生型，染色体检查未见异常。请血液科会诊，考虑“嗜酸性粒细胞增多原因待查：原发性？”，建议患者口服激素治疗，但患者拒绝服用，给予改善循环、抗血小板等对症治疗后患者病情较前好转出院。2012-05患者以“头晕伴视物旋转、恶心、呕吐”为主诉再次住院治疗。头部MRI示，脑干多发斑片状长T1长T2信号，FLAIR部分呈外高内低信号，DWI示脑桥左侧份可见小片稍高信号，提示脑桥左侧急性脑梗死(图3A)。头部MRA及CTA示，双侧大脑后动脉纤细，双侧椎动脉及基底动脉阶段性显影(图3B、3C)。血常规示，嗜酸性粒细胞绝对值1.82×109个/L，比率达24.94%；再次行骨髓穿刺检查，涂片未见形态异常细胞(图4A)。请血液科及风湿免疫科会诊后考虑“特发性嗜酸性粒细胞增多症”，建议加用激素治疗。与家属沟通后加用口服泼尼松片治疗，初始剂量50 mg，每周减量5 mg，维持剂量为15～30 mg/d，嗜酸性粒细胞数目控制尚可。2016-07患者自行停药。

入院体格检查：神志清，言语流利。颈软，Kernig征(-)。双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，对光反射灵敏，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，左耳听力下降，四肢肌力、肌张力正常，双侧肢体共济试验阴性，双侧痛触觉对称，右下肢腱反射+++，余腱反射++，右侧Chaddock征阳性。

入院后查血常规示，嗜酸性粒细胞绝对值1.11×109个/L，比率达20%，余生化检测未见明显异常。心电图、颈部血管彩超、病毒四项、红细胞沉降率、尿便常规、凝血、自身抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体、类风湿检测、血清寄生虫抗体、血清免疫球蛋白、补体、狼疮抗凝物及肿瘤标志物等检查未见异常。腰穿脑脊液检测未见明显异常。头部MRI提示，左侧脑桥陈旧腔隙性梗死。头部MRA提示，左侧椎动脉V5段及基底动脉狭窄(图5A、5B)。余检查未见明显异常。患者无脑血管病高危因素，颈部血管彩超未见明显异常，MRA可见脑血管有狭窄，余生化、免疫指标及脑脊液检测无异常，考虑短暂性脑缺血发作与特发性嗜酸性粒细胞增多症有关。结合血液科会诊意见，综合诊断为TIA合并IHES，口服泼尼松片50 mg，1次/d，并给予“阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷、瑞舒伐他汀钙片”等药物治疗14 d后，患者未再出现任何不适症状，复查嗜酸性粒细胞计数1.28×109个/L，继续当前激素用量，嘱患者院外继续口服激素治疗，并定期复查血常规，随访至今，患者未出现新的症状，嗜酸性粒细胞数目接近正常。

2 讨论

HANDY和ANDERSON在1968年首次提出IHES是一种病因尚不明确，在外周血中出现嗜酸性粒细胞增多，并伴多种脏器受累及预后特别差的一种综合征[2]。该病可累积多个系统，但神经系统病变较为少见。WHO在2001年制定IHES的诊断标准如下：①不明原因的外周血嗜酸性粒细胞增多，>1.5×109个/L且持续6个月，伴器官损伤及功能紊乱；②排除寄生虫、过敏性等因素导致的嗜酸性粒细胞增高，且未发现嗜酸性细胞克隆的依据[3-4]。本例患者嗜酸性粒细胞持续增高>6个月，且绝对值>1.5×109个/L，无明确过敏史，无寄生虫感染的证据，骨髓穿刺涂片、活检、肿瘤标志物等检查排除白血病、骨髓增殖性疾病等。故患者符合IHES的诊断。

图1 2011-08头部MRA示，双侧大脑后动脉多发局限狭窄，椎基底动脉颅内段显影良好，走形自然，未见明显狭窄Figure 1 Head MRA (Aug.2011) showed bilateral posterior cerebral arteries with multiple stenosis，vertebral basilar artery intracranial segment developed well，natural shape，no obvious stenosis

图2 A：骨髓穿刺检查，髓片提示骨髓增生活跃，粒系增生活跃，嗜酸细胞多见(占9.2%)，未见寄生虫及特殊细胞；B：骨髓活检示骨髓增生活跃，粒系增生活跃，各期细胞均见，红系增生旺盛，以中晚幼红为主，巨核细胞多见，多为分叶巨核，网状纤维染色(少许)Figure 2 A：Bone marrow puncture examination，the marrow showed that bone marrow hyperplasia was active，granulocyte hyperplasia was active，eosinophils were more common (accounting for 9.2%)，no parasites and special cells were observed；B：Bone marrow biopsy showed active bone marrow hyperplasia，granules active hyperplasia，all stages of cells are seen，erythroid hyperplasia is strong，mainly in the middle and late young red，megakaryocytes are more common，mostly lobulated megacore，reticular fiber staining (a little)

图3A：2012-05头部DWI示，脑桥左侧可见小片稍高信号，提示脑桥左侧急性脑梗死；B：2012-05头部MRA示，双侧大脑后动脉管腔纤细，以左侧为重，可见节段性狭窄，分支减少，双侧椎动脉V5段及基底动脉节段性显影；C：2012-05头部CTA示，基底动脉及左侧大脑后动脉局部未见显影，右侧大脑后动脉显影纤细浅淡

Figure3A：HeadDWI(May2015)showedthattheleftsideoftheponsshowedaslightlyhighersignalontheleftsideofthepons，indicatingtheacutecerebralinfarctionontheleftsideofthepons；B：HeadMRA(May2015)showedthatthebilateralposteriorcerebralarterieswereslender，Leftsideisheavy，visiblesegmentalstenosis，branchreduction，bilateralvertebralarteryV5segmentandbasilararterysegmentaldevelopment；C：HeadCTA(May2015)showednodevelopmentofbasilararteryandleftposteriorcerebralartery，therightposteriorcerebralarteryisthinandlight

图4 骨髓穿刺检查，髓片提示骨髓增生活跃，粒系增生活跃，嗜酸细胞(14%)多见，未见寄生虫及特殊细胞

Figure4Bone marrow puncture examination，the marrow plate suggests that myeloproliferation is active，granulocyte hyperplasia is active，eosinophils are more common (14%)，no parasites and special cells are seen

图5 2018-04头部MRA示，左侧椎动脉V5段及基底动脉纤细、远端显示浅淡，双侧后交通动脉开放；双侧大脑后动脉主干及其分支、走形僵硬，远端分支减少Figure 5 Head MRA(April 2018)shows that the V5 segment of the left vertebral artery and the basilar artery are slender，the distal end is pale，the bilateral posterior communicating artery is open；the bilateral posterior cerebral artery trunk and its branches，the shape is stiff，the distal end branch reduction

本例患者3次临床表现均是神经系统症状，其中2次表现为急性脑梗死，1次为短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)。患者2011年MRI提示，左侧丘脑急性脑梗死。MRA提示，双侧大脑后动脉局限性狭窄，椎基底动脉未见明显狭窄；2012年MRI提示，脑桥左侧急性脑梗死。CTA提示，基底动脉及左侧大脑后动脉局部未见显影，右侧大脑后动脉显影纤细浅淡。患者既往无高血压、糖尿病等病史。多次入院辅助检查，如超声心动图、心电图、凝血功能、血糖、血脂、彩超、病毒四项、自身抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体等均未见明显异常，排除了动脉粥样硬化等因素导致的脑梗死和血管的狭窄或闭塞。2012—2017年患者坚持口服激素，期间未出现新的症状，2017年停用激素1 a后患者出现TIA。2018年复查MRA提示，左侧椎动脉V5段及基底动脉狭窄，与2012年患者MRA及CTA结果对比提示双侧大脑后动脉及基底动脉狭窄程度减轻。IHES引起的神经系统ACI/TIA非常少见。IHES导致急性脑梗死/TIA的原因可能与灌注不足、凝血功能障碍或心源性栓塞有关。本例患者无高血压、糖尿病、高脂血症等常见脑血管病高危因素，考虑急性脑梗死/TIA为IHES所致。此外，还需要考虑患者是否由于中枢神经系统血管炎引起的颅内血管狭窄或闭塞以及脑梗死。经查阅，仅有2例国外报道的IHES导致中枢神经系统血管炎的病例报告，其中1例经脑组织活检证实[5-6]。遗憾的是，本患者拒绝行活检，无法获得进一步的病理诊断，所以尚不能确定是否由IHES导致的中枢神经系统血管炎引起。IHES导致中枢神经系统血管炎的机制目前尚不清楚，考虑可能是激活的嗜酸性粒细胞释放嗜酸性粒细胞主要碱基蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞源性神经毒素、嗜酸性粒细胞过氧化物酶等，破坏血管内皮细胞，造成组织损伤，从而引起血管炎[7]。

IHES死亡原因中1/3来源于神经系统疾病[8]，需要积极治疗。目前，针对IHES的治疗重点在于减少嗜酸性粒细胞的数目，从而减轻其对靶器官的损害[9]。首选药物为糖皮质激素[10]，当糖皮质激素治疗效果欠佳时，可考虑联用细胞毒性药物(如羟基脲等)。IFNα、环孢素、长春新碱等免疫调节剂也可作为候选药物。同时，抗IL-5单克隆抗体、抗CD52单克隆抗体对于降低嗜酸性粒细胞数也同样有效。近期研究表明，对于FIP1L1-PDGFRα基因阳性者可应用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗。本例患者对激素反应良好，口服激素后嗜酸性粒细胞数目可降至正常或接近正常。抗凝和抗血小板聚集治疗对于IHES引起的血栓性脑血管疾病有很重要的预防作用[11]。

总之，IHES是一种相对少见的疾病，合并急性脑梗死/短暂性脑缺血发作更为少见，及时正确的诊断和治疗可以改善预后。本文回顾了相关文献报道，结合工作中遇到的1例患者的临床资料进行了总结，以期帮助临床提高对该病的认识，避免误诊，争取早期明确诊断、早期治疗。