廖红保,沈明

我国重症肝炎以乙型所占比例最高，患者常常具有明显或者持续的临床症状，例如极度乏力、恶心、高度腹胀、食欲不振、尿黄等，进一步恶化还会出现上消化道出血、腹水及自发性腹膜炎、肝性脑病等并发症，甚至可以导致肝肾综合征的终末期表现。这些并发症的恶性循环会加重肝损伤，病情发展迅速，使治疗难度加大，严重危及患者生命[1]。重症乙型肝炎的主要病因是由于感染了乙型肝炎病毒，所以其治疗关键在于抗病毒治疗，临床上常选用替诺福韦酯进行治疗，具有耐药性低、抗病毒作用强、降低患者病死率等优点[2]。而近几年随着乙肝血清细胞因子表达的研究报道，发现前列地尔可以保护肝细胞、扩张血管、改善肝微循环等优点，对重症肝炎具有很好的治疗效果[3]。因此，本研究采用替诺福韦酯联用前列地尔对重症乙型肝炎患者进行治疗，观察其抗病毒疗效并进行评价。

1 对象与方法

1.1 研究对象

严格按照纳入标准和排除标准，选取2017年2月至2018年2月我院肝病科收治的重症乙型肝炎患者234例作为本次研究对象，运用随机数字表法将其分为替诺福韦酯组、前列地尔组和联合组，每组各78例。三组性别、Child-Pugh分级、腹水情况、年龄、乙肝病程指标的差异没有统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究获得洪湖市血吸虫病专科医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①患者符合2015年版的慢性乙型肝炎防治指南和2012版的衰竭诊疗指南的诊断标准[4]；②患者是第一次进行抗病毒治疗[5]；③患者对研究目的和意义均有了解，并签署《知情同意书》。

1.2.2 排除标准 ①有替诺福韦酯和前列地尔的药物过敏史或禁忌症[6]；②出现多种并发症或合并有恶性肿瘤者；③患有其他肝炎的重叠感染或其他病毒感染[7]；④处于妊娠期。

1.3 治疗方法

三组患者均给予还原性谷胱甘肽、促肝细胞生长素等保肝的常规治疗措施。

1.3.1 替诺福韦酯组 患者在常规治疗的基础上加用富马酸替诺福韦二吡呋酯片(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20173303，规格0.3 g/片)，每日1次，每次1片，口服给药，与食物同时服用，1个疗程为4周，持续服用3个疗程。

1.3.2 前列地尔组 患者在常规治疗的基础上加用前列地尔注射液(哈药集团生物工程有限公司，国药准字H20084565，规格2 mL/支)，每日1次，每次2 mL，加入100 mL的5%葡萄糖缓慢静滴，疗程同替诺福韦酯组。

1.3.3 联合组 患者在常规治疗的基础上同时加用富马酸替诺福韦二吡呋酯片和前列地尔注射液，剂量减半，疗程同上述两组一致。

表1三组基本情况比较

1.4 观察指标

1.4.1 患者基本情况 使用自制的调查问卷收集三组患者的基本临床资料，包括三组患者性别、Child-Pugh分级、腹水情况、年龄、乙肝病程指标等方面。

1.4.2 治疗前后肝功能 在治疗前及治疗3个疗程之后，在患者空腹状态下，取静脉血5 mL，行离心操作，离心速度为3 000 r/min，连续10 min(离心半径3 cm)取血清，用酶联免疫吸附试验(ELISA)的方法检测谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(total bilirubin，TBil)、凝血酶原活动度(PTA)等一系列肝功能指标。

1.4.3 者血清炎性因子水平 在治疗前及治疗3个疗程之后，同上操作取血清，同样采用酶联免疫吸附试验(ELISA)的方法检测血清白细胞介素6(interleukin-6, IL-6)、超敏C反应蛋白(Hs-CRP)、肿瘤坏死因子ɑ(tumor necrosis factor-ɑ, TNF-ɑ)等血清炎性因子水平。

1.4.4 临床疗效 ①显效：疗程结束后，患者的肝功能恢复到正常状态，乙型肝炎e抗原(hepatitis Be antigen,HBeAg)、乙肝病毒的脱氧核糖核酸(HBV-DNA)阴转，进行3～5个月的随访，未有复发现象[8]；②有效：患者的肝功能恢复到正常状态，HBV-DNA阴转，患者在治疗阶段没有复发现象[9]；③无效：肝功能指标没有变化或异常[10]。有效率=(显效+有效)/n×100%[11]。

1.4.5 不良反应发生情况 记录患者在治疗期间发生的不良反应情况，包括皮疹、恶心/呕吐、面部潮红/发热、睡眠障碍等。

1.5 统计方法

采用SPSS 18.0统计软件建立数据库，并进行处理。其中计数资料以n或%表示，分类资料间的比较采用2检验，三组等级分类资料的比较采用Kruskal-WallisH检验；计量资料以表示，采用t检验。检验水准α=0.05，双侧概率。

2 结果

2.1 三组治疗前后肝功能的比较

治疗前，三组肝功能(ALT、TBil、PTA)、血清炎性因子(IL-6、Hs-CRP、TNF-ɑ)水平比较，差异均有统计学意义(P>0.05)；治疗后，三组ALT、TBil、IL-6、Hs-CRP、TNF-ɑ含量显著下降，PTA含量上升，且联合组ALT、TBil、IL-6、TNF-ɑ水平显著低于替诺福韦酯组和前列地尔组，PTA含量高于替诺福韦酯组和前列地尔组(P均<0.01)，见表2。

2.2 三组治疗前后血清炎性因子含量的比较

三组治疗后IL-6、Hs-CRP、TNF-ɑ水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，联合组IL-6、TNF-ɑ水平显著低于替诺福韦酯组和前列地尔组。不同时点比较，三组患者随着时间迁移，IL-6、Hs-CRP、TNF-ɑ水平显著下降。见表3。

2.4 三组临床疗效的比较

三组临床疗效构成的差异有统计学意义(H=13.907，P=0.001)，联合组临床疗效显著优于替诺福韦酯组和前列地尔组，且有效率(88.46%)高于替诺福韦酯组(73.08%)和前列地尔组(74.36%)，见表4。

表2三组治疗前后肝功能的比较

注：*与治疗前比较，P<0.01；#与联合组比较，P<0.01

表3三组治疗前后血清炎性因子含量的比较

注：*与治疗前比较，P<0.01；#与联合组比较，P<0.01

表4三组临床疗效的比较

注：三组比较，H=13.907，P=0.001；替诺福韦酯组与联合组比较，Z=3.315，P=0.002；前列地尔组与联合组比较，Z=3.332，P=0.001

2.5 三组不良反应发生率的比较

替诺福韦酯组并发症总发生率为52.56%、前列地尔组为51.28%、联合组为15.38%，三组并发症总发生率比较差异有统计学意义(2=26.596，P=0.000)。联合组皮疹、恶心/呕吐、睡眠障碍患者例数少于替诺福韦酯组和前列地尔组。见表5。

表5三组患者不良反应发生率的比较

注：三组总发生率比较，2=26.596，P=0.000；*与联合组比较，P<0.05

3 讨论

乙型肝炎病毒传播广泛，传染性强，患者感染后容易成为病毒携带者，继而变为慢性感染者，因为病情发展速度极快，肝细胞不断坏死，随着病情的恶化，还会出现消化道出血、腹水及自发性腹膜炎、肝性脑病等并发症，引起肝硬化、肝衰竭甚至肝癌的不良结局[12]，目前不存在有特效治疗措施可以加以干预。临床上使用替诺福韦酯进行抗病毒治疗，具有对病毒有强抑制作用、耐药性低的优点[13]，从乙肝血清细胞因子的角度来看，发现前列地尔可以保护肝细胞、扩张血管、改善肝微循环等优点，对重症肝炎的治疗有很高的价值[14]。而关于替诺福韦酯联用前列地尔治疗重症乙型肝炎的报道很少，因此，本研究采用两种药物联用的方法，观察其抗病毒疗效，报告如下。

本研究首先发现，三组患者的基本情况资料无差异，具有较好的可比性；然后研究发现三组患者治疗后，联合组ALT、TBil含量显著低于替诺福韦酯组和前列地尔组，PTA含量高于替诺福韦酯组和前列地尔组，差异均有统计学意义。三组患者治疗后联合组IL-6、TNF-ɑ含量显著低于替诺福韦酯组和前列地尔组，差异也均具有统计学意义。三组患者治疗后联合组临床疗效显著优于替诺福韦酯组和前列地尔组，且有效率高于替诺福韦酯组和前列地尔组，差异也均具有统计学意义。三组患者治疗时联合组皮疹、恶心/呕吐、睡眠障碍患者数显著少于替诺福韦酯组和前列地尔组，差异也均具有统计学意义。这表明替诺福韦酯联用前列地尔更有利于患者肝功能的改善，更有利于减轻炎症反应的发生，治疗效果更佳，还能降低不良反应发生率，其原因可能与替诺福韦酯及前列地尔这两种药物的作用机理有关。治疗前ALT和TBil含量高，说明肝功能受到损害[15]；PTA也是反映肝功能的重要指标，治疗前重症乙型肝炎患者肝细胞持续破坏时，PTA会降低。替诺福韦酯作为核苷酸类似物，是一种新型的抗病毒药物，酯化的替诺褔韦口服后更利于细胞的摄取，经吸收、水解、磷酸化后，生成的替诺褔韦二磷酸具有药理活性[16]，通过竞争结合的方式进入HBV-DNA链上，使HBV-DNA链的延长过程终止，从而干扰乙肝病毒的复制，减少肝功能的进一步损害，ALT和TBil含量会降低，PTA含量会增高。患者在治疗前IL-6、TNF-ɑ含量高，说明体内存在炎症反应。前列地尔作为一种新型的血管活性药物，其主要成分为PGE1，具有很强的扩张血管的作用[17]。PGE1还能减少局部炎症反应，降低有害因子的作用，还可以能够稳定细胞膜，促进肝微循环，改善肝功能[18]。方焕[19]等人报道，替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎伴肝衰竭患者疗效显著，能起到抗病毒和改善肝功能的作用。姬会春[20]等人报道，前列地尔辅助治疗乙型肝炎肝衰竭也能起到改善血凝状态，达到护肝目的，效果更佳。通过对比，发现本研究结果与上述研究结果一致。

综上所述，替诺福韦酯与前列地尔联用来治疗重症乙型肝炎患者，相较于单用替诺福韦酯或前列地尔，更有利于改善患者的肝功能，减少炎症反应，而且抗病毒治疗效果更佳，还能降低不良反应的发生，具有很好的临床应用参考价值。但由于此次本研究收集的资料有限，样本量不是很大，还应该扩大样本量，进一步的深入研究。