王红霞，郭 烁，郭雨晴，王文鑫，牛晓艳，耿立梅，曹东义△△

(1.河北省中医药科学院,石家庄 050031；2.中国中医科学院中医基础理论研究所,北京 100700；3.青岛大学医学部,山东 青岛 266000；4.郑州市管城中医院，郑州 450000；5.河北省中医院,石家庄 050011)

近年来，由于空气污染及环境变化等因素的影响，咳嗽变异性哮喘的发病率逐年升高[1]。咳嗽变异性哮喘(CVA)是一种特殊类型的哮喘，以慢性咳嗽为主要临床表现，多夜间发病，无明显喘息、气促等症状或体征，其诱发或加重的因素是上呼吸道感染、吸入冷空气或刺激性气味、灰尘或剧烈运动。CVA是由多种炎症细胞和炎症介质介导的变态反应，其病理机制为气道慢性炎症导致气道高反应性，常规抗感冒、抗感染治疗无效[2]。郭素艳[3]认为，CVA是支气管哮喘的一种特殊类型，易与感染后咳嗽相混淆。目前西医治疗CVA主要以支气管扩张剂、茶碱类、糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂为主[4]，且多药联合应用不良反应多，疗效不稳定，停药后易复发[5]。中医药治疗CVA有疗效显著、不良反应与复发率低等优势[6-8]。本研究观察自拟百杏润肺止咳方治疗肺阴亏虚型CVA的临床疗效及其机制，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

表1显示，选择河北省中医院及河北省中医药科学院2017年3月至2018年3月肺病科门诊及住院就诊的“肺阴虚型”CVA患者80例，按随机数字表法分为对照组和治疗组各40例，其中治疗组男性22例，女性18例，年龄18～60岁，病程0.51～3.64年；对照组男性21例，女性19例，年龄19～62岁，病程0.20～3.15年。2组患者年龄、性别及病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

表1 患者一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 CVA病诊断标准 采用中华医学会呼吸病分会制定的《咳嗽诊断和治疗指南》[9](2009版)标准具体表现特点:慢性咳嗽(持续咳嗽大于8周)，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；支气管激发试验阳性，或支气管舒张试验阳性，或最大呼气流量(PEF)日间变异率>20%；支气管扩张剂治疗有效，且其他原因所导致的慢性咳嗽要排除。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[10]及《中医内科学》[11]中肺阴亏虚证临床表现：干咳，咳声短促，或痰少黏白，或声音逐渐嘶哑，口干咽燥，或午后潮热、颧红、盗汗、神疲、舌质红舌苔少，脉象细数。

1.3 纳入标准

符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；年龄18～65 岁；对完成治疗疗程及相关检查依从性好者；近期未接受其他治疗方案，签署知情同意书。

1.4 排除标准

妊娠或哺乳期妇女；有呼吸道感染、肺结核、肺癌、慢性阻塞性肺疾病等其他疾病引起的咳嗽者；合并有严重心功能不全、肝肾功能不全等疾病;精神病患者；依从性差且不能按要求完成治疗者；过敏体质者，拒绝签署知情同意书者。

1.5 治疗方法

治疗组：采用百杏润肺止咳方汤药治疗。药物组成:百合、生地黄、沙参、麦冬、白术、山药、百部、炒麦芽、鸡内金、五味子各15 g，桑叶、枇杷叶各12 g，杏仁、乌梅、川牛膝各10 g，每日1剂，水煎取汁400 mL,分2次早晚分服。对照组：口服孟鲁司特钠片(杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20130047)10 mg/片，口服每日1次10 mg，2组患者治疗8周后统计疗效。

1.6 证候积分与临床疗效评定标准[9]

1.6.1 症状积分 按2009 年《咳嗽的诊断与治疗指南》[9]中严重程度将咳嗽的症状积分列为0、1、2、3分，并以此进行疗效评定。

1.6.2 临床疗效评定 治愈：治疗1周后患者临床症状全部消失，60 d内未出现反复性发作；显效：治疗1周后各项临床指标均得到明显改善，病情缓解明显但未全部消失；有效：治疗2周后症状基本消失，60 d内未出现加重迹象；无效：治疗前后临床症状无明显变化且伴有加重迹象。总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.7 ELISA法检测治疗前后2组血清IL-6、TNF-α、EOS含量

治疗前后抽取所有入组患者空腹8 h以上静脉血3 mL，静置离心取上清液，-80 ℃冰箱置于保存24 h测完。标本血清IL-6、TNF-α、EOS均采用酶联免疫吸附法(ELISA法)，ELISA法使用安图PHOMO酶标仪，检测试剂盒由上海钰博生物科技有限公司提供，由实验室操作人员按试剂盒说明书进行检测。

1.8 肺功能指标

采用河北省中医院功能科肺功能仪(生产商:CareFusion Gemany 234 GmbH，产品型号MasterScreen)，由功能科操作人员进行肺通气功能检查并记录1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值(FEV1/FVC)以及呼气流速峰值(PEFR)，所有操作严格按照说明书进行。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 治疗组与对照组临床疗效

表2显示，2组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 治疗组与对照组临床疗效比较[例(%)]

2.2 2组治疗前后咳嗽症状积分比较

表3显示，2组患者治疗后咳嗽症状均有明显改善，差异有统计学意义(P<0.01)；治疗后2组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 2组治疗前后咳嗽症状积分比较

注：各组治疗前后比较:▲▲P<0.01

2.3 2组治疗前后血中IL-6、TNF-α、EOS水平比较

表4显示，治疗后2组患者炎性因子IL-6、TNF-α、EOS水平均较治疗前显著下降，差异有统计学意义(P<0.01)；治疗后治疗组与对照组比较，炎性因子IL-6、TNF-α、EOS水平差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 2组治疗前后及治疗后组间IL-6、TNF-α、EOS水平比较

注：各组治疗前后比较:▲▲P<0.01(这是治疗组与对照组组内比较，不是组间比较，治疗后治疗组与对照组比较，炎性因子IL-6、TNF-α、EOS水平差异无统计学意义，未进行标注)

2.4 2组治疗前后肺功能指标比较

表5显示，2组治疗后均较治疗前显著提高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后治疗组与对照组比较，FEV1、FVC、PEFR水平差异无统计学意义(P>0.05)。

表5 2组治疗前后及治疗后组间肺功能指标FEV1、FVC、PEFR水平比较

注：各组治疗前后比较：▲P<0.05

3 讨论

咳嗽变异性哮喘属于中医学“咳嗽、痉咳、哮咳、肺痹”等范畴。咳嗽的形成原因很多，早在《黄帝内经》便有“五脏六腑皆能令人咳，非独肺也”的记载。易桂生认为[12]，风邪为CVA发生发展和演变过程的主要致病因素之一。张之文[13]认为，肺气虚是 CVA 发生的病理基础。游伟玲等[14]认为，外感热邪引发气逆不降，脾、肺功能失调、气道痉挛而导致CVA的发生。曹东义认为，肺气不利就会发生咳嗽，肺伤之后才会出现久咳不止。对于本病的治疗，《难经·十四难》曰：“损其肺者，益其气；损其心者，调其荣卫；损其脾者，调其饮食；适其寒温；损其肝者，缓其中；损其肾者，益其精，此治损之法也。”因此，曹东义对于肺阴亏虚型CVA临床多从虚损论治，并认为祛邪宣肺皆为权宜之计，而润肺固金为治本之策，对久咳伤肺、干咳无痰之肺阴亏虚型CVA者，善用清补结合之法治疗咳嗽，并根据其清补结合润肺止咳的学术思想自拟经验方“百杏润肺止咳方”。其中百合、生地黄清润肺燥、养阴滋肾，为治肺气津阴液损伤之要药。古人有“百合固金汤”，固金即补肺，地黄入肾经，为金水相生之妙用；沙参、麦冬清养肺胃，杏仁味苦能降肺气，肺以降为顺。白术入脾经，山药归脾、肺、肾三经，取培土生金之意共为君药，体现了温补结合的思想；百部、桑叶、枇杷叶有加强润肺止咳之用共为臣药；佐以五味子、乌梅，取其性温以佐制君臣之寒凉，其味酸而佐制君臣之甘苦，并具有敛肺止咳作用。乌梅能增强机体免疫力，并具有抗过敏作用[15]；五味子能抵制肥大细胞脱颗粒，并有拮抗炎性介质的作用[16]。曹东义临床治病重视脾胃，故方中多用行气消食、健脾开胃的炒麦芽、鸡内金，而川牛膝引药下行共为使药，全方共奏清补结合、润降止咳之效，对肺阴亏虚型CVA患者具有显著的治疗效果。

本实验所选孟鲁司特钠片对CVA临床反应疗效显著，是一种白三烯D4受体选择性拮抗剂，而白三烯是一种重要的炎症介质，在支气管哮喘发病过程中起重要作用，它可以刺激炎性细胞，尤其是嗜酸细胞聚集，引起平滑肌收缩，血管通透性增加，促进黏膜分泌渗出，还可以引起气道高反应性和气道重塑。该药能阻断白三烯与受体的结合，减轻气道炎症，降低气道的高反应性，改善患者生命质量和肺功能。

CVA 是一种非典型哮喘，虽无明显喘息、气促等症状，但其发病机制具有气道高反应性[17]，且与气道重构、咳嗽受体敏感性、变应原致敏有关[18]。多种炎性细胞及炎症介质共同作用产生CVA 的慢性炎症，其中EOS可与IgE 抗体结合释放大量炎性介质，从而导致上皮细胞损伤、脱落，加重炎症反应[19]。TNF- α 是一种促炎细胞因子，参与机体炎症反应与免疫反应，可促进炎性反应的发生发展。IL-6是一种趋化因子，也是重要的气道慢性炎症因子，在急性炎症反应中参与蛋白合成[20]。血清TNF-α、IL-6水平与疾病严重程度呈正相关[21]。本研究显示，CVA患者在病情发作时血中炎性因子IL-6、TNF-α及EOS水平显著升高，经治疗后患者咳嗽症状改善，日间与夜间咳嗽症状积分及血中IL-6、TNF-α、EOS水平均显著下降，肺功能水平有所提高，说明本方对肺阴亏虚型CVA患者具有一定的治疗效果。综上所述，百杏润肺止咳方可通过细胞因子的调控作用来改善气道炎性反应及肺功能，从而达到治疗CVA的目的，也验证了其他同道的研究成果，为临床治疗提供了理论参考依据。