闫继锋 于运福 闫 萌 陈小贞 闫 瑞

(阜外华中心血管病医院/河南省人民医院心脏中心心血管内科，郑州451450)

冠心病心绞痛是冠心病最常见类型，由冠状动脉血流灌注不足引起，若处理不当，可诱发急性心肌梗死，威胁患者生命健康[1-3]。经皮冠状动脉介入术是治疗冠心病心绞痛的有效方法，但其具有严格介入治疗指征，且费用较高，临床应用受限。目前药物仍是治疗冠心病心绞痛的一种重要方法。尼可地尔为硝酸盐烟酰胺衍生物，系钙通道激活剂，能舒张静脉与动脉血管，改善血流灌注，适用于各种类型心绞痛[4]；注射用血塞通冻干粉针剂是应用三七制成的中成药，可活络通脉、活血祛瘀，适用于中风、瘀血阻络等心脑血管疾病[5]。目前尼可地尔、注射用血塞通冻干粉针剂单一应用研究较多，但关于两者联合应用尚缺乏大量资料。本研究选取98例冠心病心绞痛患者，分析注射用血塞通冻干粉针剂联合尼可地尔对患者心功能及CD4+/CD8+水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料 选取2016年1月～2018年3月我院收治的98例冠心病心绞痛患者，随机数字表法分为对照组(n=49)、观察组(n=49)，两组年龄、病程、体质量、冠状动脉病变数量、性别、饮酒、吸烟、美国纽约心脏病学会心功能分级(NYHA)、合并疾病、心绞痛类型等资料均衡可比(P>0.05)，见表1。本研究经我院伦理委员会审核批准。

1.1.2纳入标准及排除标准 (1)纳入标准：符合《内科学(8版)》[6]中冠心病心绞痛诊断标准：伴有心绞痛症状；心电图检查提示存在心肌缺血；冠脉造影提示存在至少1支冠脉病变；对本研究知情，自愿签署知情同意书；无自身免疫类疾病；未伴活动性出血。(2)排除标准：存在相关药物禁忌症及过敏史者；入组前两周服用过调脂、非甾体抗炎等相关药物者；合并或既往存在急性心肌梗死者；正在参与其他临床试验者；伴有药物无法控制高血压者；合并恶性心律失常者；服药依从性较差者。

1.2方法

1.2.1对照组 对于合并基础疾病患者，予以基础疾病对症治疗，同时予以常规综合治疗：美托洛尔(石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字H2006 5355)25 mg/次，2次/d；阿司匹林(通化白山药业股份有限公司，国药准字H22021377)100 mg/次，1次/d；阿托伐他汀(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20103151)20 mg/次，1次/d；硝酸异山梨酯片(三才石岐制药股份有限公司，国药准字H44023866)10 mg/次，3次/d，均为口服给药。心绞痛发作时予以硝酸甘油(哈药集团制药六厂，国药准字H23021574)0.5 mg/次舌下含服。7 d为1个疗程。

表1 两组临床资料对比

Tab.1 Comparison of clinical data between two groups

DataControl group(n=49)Observation group(n=49)t/χ2/uPAge55-82(69.55±6.19)54-83(70.14±6.31)0.4670.641Course of disease (year)1-7(3.02±0.92)1-7(3.23±1.01)1.0760.285Body mass (kg)50-81(64.99±7.35)50-80(65.31±7.21)0.2180.828Number of coronary lesions(n)1-3(1.25±0.10)1-3(1.28±0.11)1.4130.161Gender(Male/Female)20/2924/250.6600.417Drinking6(12.24)8(16.33)0.3330.564Smoking5(10.20)3(6.12)0.1360.712NYHA heart function classificationClass Ⅰ19(38.78)20(40.82)0.0570.954Class Ⅱ27(55.10)25(51.02)Class Ⅲ3(6.12)4(8.16)Combined diseaseHypertension6(12.24)4(8.16)0.4460.505Hyperlipidemia5(10.20)7(14.29)0.3800.538Angina pectoris typeLabor angina16(32.65)14(28.57)0.1920.661Spontaneous angina15(30.61)16(32.65)0.0470.828Mixed angina18(36.73)19(38.78)0.0001.000

1.2.2观察组 在对照组基础上予以注射用血塞通冻干粉针剂(昆药集团股份有限公司，国药准字Z20026438)联合尼可地尔(江苏天士力帝益药业有限公司，国药准字H32025656)治疗：注射用血塞通冻干粉针剂临用前加专用溶剂溶解，400 mg/次，以10% 250 ml葡萄糖注射液稀释后缓慢滴注，1次/d，7 d为1个疗程；尼可地尔5 mg/次，3次/d，口服，7 d为1个疗程。两组均治疗2个疗程。

1.2.3标本采集及检测方法 采集空腹静脉血5 ml 离心处理(10 min，3 000 r/min)分离血清、血浆后，应用流式细胞仪测定CD3+、CD4+/CD8+水平，应用凝固法测定血浆纤维蛋白原(FIB)水平，应用酶联免疫吸附法测定血浆血管性血友病因子(vWF)、D二聚体(D-D)水平，应用发色底物法测定血浆纤溶酶原抑制物-1(PAI-1)、组织型纤溶酶原激活剂(tPA)水平。试剂盒均购于上海超研生物科技，所有操作均严格按照说明书进行。

1.2.4疗效评定 (1)临床症状疗效：根据心绞痛发生情况划分为显效(心绞痛发作频率及持续时间降低>90%)、有效(心绞痛发作频率及持续时间降低60%～90%)、无效(心绞痛发作频率及持续时间降低<60%)，总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。(2)心电图疗效：根据心电图检查结果划分疗效为显效(静息心电图恢复正常)、有效(T波转为直立、ST段改善≥1/2或倒置T波变浅≥1/2)、无效(与显效、有效标准不相符者)，总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.2.5观察指标 (1)临床症状疗效、心电图疗效。(2)心功能：治疗前后以超声心动图进行检测，包含心排血指数(CI)、每搏量(SV)、左室射血分数(LVEF)、心房收缩期二尖瓣血流速度比值(E/A)、心排血量(CO)。(3)T细胞亚群CD3+、CD4+/CD8+水平。(4)血栓相关指标：FIB、vWF、D-D、PAI-1、tPA水平。(5)血管内皮功能指标：肱动脉血流介导的内皮依赖性血管舒张功能(FMD)水平。FMD应用超声技术检测，检测前嘱患者安静休息15 min，暴露左上臂，仰卧位，探头频率7.5 MHz，经肘横纹上2～15 cm位置探查肱动脉，测量3次血管舒张末期肱动脉内径，取平均值记为D0，肘关节以止血带加压4 min，放气15～60 s后于同位置相同方法再次测量血管舒张末期肱动脉内径，记为D1，FMD=(D1-D0)/D0×100%。

2 结果

2.1临床症状疗效与心电图疗效 观察组临床症状疗效与心电图疗效总有效率分别为95.92%、79.59%，高于对照组77.55%、57.14%(P<0.05)。见表2。

2.2心功能 观察组治疗后CI、LVEF、SV、CO、E/A高于治疗前，且高于对照组(P<0.05)。见表3、图1。

2.3T细胞亚群水平 对照组治疗前后CD3+、CD4+/CD8+水平比较无显著差异(P>0.05)；观察组治疗后CD3+、CD4+/CD8+水平高于治疗前，且高于对照组(P<0.05)。见表4。

2.4血栓相关指标 观察组治疗后FIB、vWF、D-D、PAI-1低于治疗前，tPA高于治疗前，且各指标优于对照组(P<0.05)。见表5。

表2 两组临床症状疗效与心电图疗效比较[n(%)]

Tab.2 Comparison of clinical symptoms and electrocardiogram between two groups[n(%)]

GroupsnClinical symptomatic effectSignificant effectEffectiveInvalidTotal efficiencyElectrocardiogram efficacySignificant effectEffectiveEnvalidTotal efficiencyObservation group4931(63.27)16(32.65)2(4.08)47(95.92)16(32.65)23(46.94)10(20.41)39(79.59)Control group4912(24.49)26(53.06)11(22.45)38(77.55)8(16.33)20(40.82)21(42.86)28(57.14)χ27.1845.709P0.0070.017

图1 超声心动图测定心功能Fig.1 Cardiac function measured by echocardiography

图2 舒张末期肱动脉内径Fig.2 End-diastolic brachial artery diameter

TimeGroupsnCI(L/min·m2)LVEF(%)SV(ml)CO(L/min)E/ABefore treatmentObservation group492.56±0.4252.45±6.1268.17±6.814.29±0.450.87±0.09Control group492.51±0.3951.48±5.1467.84±5.734.27±0.510.88±0.08t0.6110.8500.2600.2060.581P0.5430.3980.7960.8370.562After treatmentObservation group493.05±0.4457.61±5.0974.41±5.294.98±0.361.11±0.08Control group492.88±0.3253.50±5.1570.09±5.084.61±0.321.02±0.06t2.1873.9734.1235.3776.300P0.0310.0000.0000.0000.000

GroupnCD3+(%)Before treatmentAfter treatmenttPCD4+/CD8+Before treatmentAfter treatmenttPObservation group4959.16±7.4762.89±6.752.5930.0111.13±0.221.30±0.194.0940.000Control group4958.97±7.8559.01±5.290.0290.9771.11±0.241.15±0.210.8780.382t0.1233.1671.0753.708P0.9030.0020.2850.000

TimeGroupsnFIB(g/L)vWF(%)D-D(mg/L)PAI-1(kU/L)tPA(kU/L)Before treatmentObservation group492.97±0.14210.02±21.222.63±1.298.29±0.870.38±0.04Control group492.95±0.15208.49±16.412.66±1.308.31±0.850.37±0.03t0.6820.3990.1150.1151.400P0.4970.6910.9090.9090.165After treatmentObservation group492.42±0.11181.12±19.881.23±0.894.31±0.970.51±0.03Control group492.69±0.13201.14±16.591.75±0.755.85±1.020.42±0.05t11.0995.4123.1287.65910.804P0.0000.0000.0020.0000.000

GroupsnBefore treatmentAfter treatmenttPObservation group495.60±0.427.69±0.5122.1440.000Control group495.63±0.396.11±0.406.0140.000t0.36617.064P0.7150.000

2.5血管内皮功能 两组治疗后FMD均大于治疗前，且观察组升高幅度大于对照组(P<0.05)。见表6、图2。

3 讨论

目前冠心病心绞痛的治疗原则是改善心肌血流灌注，缓解患者心绞痛症状，预防血栓形成及病情进展。常规治疗如美托洛尔、阿司匹林、阿托伐他汀、硝酸异山梨酯片、硝酸甘油等能在一定程度上改善患者症状，但仍存在较大比例患者未取得理想效果。赵勇等[7]研究发现，以常规方法治疗冠心病患者，治疗期间存在10.4%患者发生急性心肌梗死与死亡事件。因此考虑采用其他药物进行联合治疗。尼可地尔是首个用于临床的腺苷三磷酸依赖性钾离子通道开放剂，可促进钾离子外流，通过调控细胞电位扩张小动脉与冠状动脉，降低心脏前后负荷，改善心肌血供，且其分子式为C8H9N3O4，含有硝酸酯基，亦能舒张静脉血管[8-10]。尼可地尔兼具舒张两类血管这一特点使其成为缺血性疾病治疗领域重要药物，并成为临床研究热点。Hirose等[11]通过建立动物模型发现，尼可地尔可通过缩短QT间期、动作电位持续时间预防室性心律失常，并能改善冠状动脉循环状况。Zhang等[12]和Zhou等[13]动物学试验表明，尼可地尔可通过打开线粒体ATP敏感性钾通道抑制黄嘌呤氧化酶和上调Akt途径发挥预防血管再狭窄作用。刘杲[14]报道以尼可地尔辅助治疗不稳定型心绞痛，发现患者心绞痛发作频率与时间减少。尼可地尔另一作用是拮抗ADP介导血小板聚集，改善纤溶功能，预防血栓形成[15]。

尼可地尔辅助常规综合方案治疗冠心病心绞痛扩大了受益群体，但仍存在部分患者疗效欠佳[16]。中医学治疗心脑血管疾病拥有独特理论体系与优势，能实现全身性综合调理，近年来受到临床普遍关注。关于冠心病心绞痛中医学早在《素问》中即有记载，“心病者、胸中痛、胁支满胁下痛”，“有积气在中，时害于食，名曰心痹”，《伤寒杂病论》载有，“阳微阴弦，即胸痹而痛”，《类证治裁》载有，“胸痹胸中阳微不运，久则阴乘阳位，而为痹结也”，可见气滞、血瘀为其发病病机。注射用血塞通冻干粉针剂以中药三七为主要原料，采用现代工艺制作而成，保留了三七活络通脉、活血祛瘀优点，与三七相比，应用方便，具有更大适用性。体外血管生成试验表明，血塞通通过5′腺苷-磷酸激活蛋白激酶(AMPK)和内皮一氧化氮合酶(eNOS)依赖性途径促进血管生成，这有助于改善心肌血流灌注[17]。Wang等[18]通过左前降支动脉结扎手术诱导大鼠冠心病模型，在手术后28 d通过超声心动图评估心脏功能，发现在缺血性心脏模型中，心脏功能受到严重损伤，但心肌受伤情况在血塞通治疗后得到改善。袁旭毅等[19]以血塞通辅助治疗冠心病合并高血脂，发现患者血脂水平降低。Liu等[20]和Yang等[21]以高效液相色谱法测定血塞通组成成分，发现三七总皂苷为重要成分。而三七总皂苷已证实具有抑制血小板聚集、降脂、调节与营养神经、改善血液供应的作用[22-24]。本研究首次联合应用注射用血塞通冻干粉针剂与尼可地尔，结果显示，观察组临床症状疗效与心电图疗效总有效率高于对照组，治疗后CI、LVEF、SV、CO、E/A、FMD高于对照组(P<0.05)，提示两者联合应用能提高冠心病心绞痛患者心功能与血管内皮功能，改善患者心绞痛症状，疗效显著。注射用血塞通冻干粉针剂与尼可地尔联合一方面可通过扩张动静脉血管直接改善心肌血液供应，另一方面可从根本上控制冠心病心绞痛发病危险因素如血脂代谢异常、血小板聚集等，预防病情进展，故疗效较佳。

目前已公认动脉粥样硬化是冠心病独立危险因素，而血栓形成与动脉粥样硬化相辅相成[25-27]。FIB、vWF、D-D、PAI-1、tPA是机体血栓相关指标，其中FIB可激活血小板，介导血栓形成；vWF可反映血管内皮功能；D-D为血栓形成敏感标志物；PAI-1t、tPA是两个具有相反生物学功能的指标，前者可抑制纤溶蛋白溶解，后者可促进纤溶蛋白溶解[28-30]。本研究在以上研究基础上发现，观察组治疗后FIB、vWF、D-D、PAI-1低于对照组，tPA高于对照组(P<0.05)，提示注射用血塞通冻干粉针剂与尼可地尔联合可改善冠心病心绞痛患者血液循环状态，预防血栓形成，有助于改善冠心病心绞痛患者预后。

一直以来人们对冠心病病理生理学变化进行大量研究，除高血脂、高血压、高血糖等因素外，免疫功能紊乱及免疫损伤对病情进展作用日益受到重视。尹绢等[31]研究发现，CD4+、CD4+/CD8+与冠状动脉Gensini评分均呈正相关。刘洋等[32]报道指出，冠心病外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值与斑块内脂质及纤维成分含量具有独立的线性相关性(P<0.05)。本研究在既往研究基础上发现，观察组治疗后CD3+、CD4+/CD8+水平高于治疗前，且高于对照组(P<0.05)，提示注射用血塞通冻干粉针剂与尼可地尔联合可改善冠心病心绞痛患者免疫功能，这有助于改善患者病情，但其作用机制有待深入探讨。

综上所述，冠心病心绞痛以注射用血塞通冻干粉针剂与尼可地尔联合治疗，可提高患者心功能与血管内皮功能，改善患者心绞痛症状，预防血栓形成，改善免疫功能，疗效显著。