周芮冬

摘  要：探讨紫杉醇注射液的工艺条件，以成品检测pH值以及有关物质杂质峰为考核指标，其中以原材料影响最为严重，为此，必须在制备过程中，控制好原材料的质量，并采用最优工艺，这样有利于提高药剂的整体质量。就制备工艺进行研究，为今后紫杉醇注射液研究开发提供一些新思路。

关键词：紫杉醇注射剂;pH值;杂质峰;问题研究

中图分类号：R927         文献标志码：A 文章编号：2095-2945（2019）27-0109-02

Abstract： To explore the technological conditions of paclitaxel injection， the pH value of the finished product and the impurity peaks of the related substances were taken as the evaluation indexes， in which the raw materials had the most serious influence. Therefore， the quality of raw materials must be controlled well in the preparation process and the optimum process should be adopted， which is conducive to improving the overall quality of the drug. In order to provide some new ideas for the future research and development of paclitaxel injection， the preparation technology was studied.

Keywords： Paclitaxel injection; pH value; impurity peak; problem study

紫杉醇注射液，本品为紫杉醇加适量助溶剂和稳定剂制成的灭菌溶液。含紫杉醇（C47H51NO14）应为标示量的90.0%～110.0%。用于进展期卵巢癌的一线和后继治疗。淋巴结阳性的乳腺癌患者在含阿霉素标准方案联合化疗后的辅助治疗。转移性乳腺癌联合化疗失败或者辅助化疗六个月内复发的乳腺癌患者。非小细胞肺癌患者的一线治疗。AIDS相关性卡氏肉瘤的二线治疗。为确定公司生产制备工艺，本研究进行了该品种工艺条件的试验和探索。

1 材料与工艺

1.1 材料

原料：紫杉醇（云南汉德的半合成原料、深圳欧诺的细胞培养原料）;辅料：聚氧乙烯（35）蓖麻油（BASF SE纯化级），无水乙醇（药用级）、冰醋酸（药用级）。

1.2 工艺

按1000瓶处方量计算，具体如下：

紫杉醇（以C47H51NO14计）          30g

聚氧乙烯（35）蓖麻油             2635g

冰醋酸                         适量

无水乙醇                       加至5000ml

2 试验方法与数据

2.1 原辅料用量：（20瓶  100ml）

紫杉醇（以C47H51NO14计）          0.6g

聚氧乙烯（35）蓖麻油             52.7g

冰醋酸（或无水柠檬酸）           适量

药用炭（用前活化）       0.05g（配制体积的0.05%）

无水乙醇                       约50ml

2.2 配制方案

（1）取52.7g的聚氧乙烯（35）蓖麻油加热，控制药液温度（40～50℃）并记录，得溶液1。

（2）称取0.6g紫杉醇，加入50ml无水乙醇搅拌均匀，得溶液2。

（3）将溶液2加入1，边加边搅拌，完全溶解后，测定药液pH值并調节pH值至4.0～6.2。

（4）加入已活化的药用炭搅拌吸附10分钟，经滤纸脱碳过滤，加入无水乙醇至95ml（配制量的95%）。

（5）测定药液pH值，加入冰醋酸调节pH值至4.0～6.2，药液经0.45um滤膜过滤。

（6）用注射器将药液分装至已清洁干燥的西林瓶中，

手动压塞、轧盖。

（7）观察药液澄明度，并取5支样品送检含量、有关物质、pH值。

2.3 pH调节数据

小试批号JG20170302、JG20170305、JG20170308、JG20

170309、JG20170310原料供应商为云南汉德（半合成）批号20170102，除JG20170305的pH调节剂为10%无水柠檬酸，其余pH调节剂为冰醋酸，调节后pH值分别为4.92、5.02、5.06、5.60、6.11，成品pH值（用0.9%氯化鈉溶液稀释后测量）为2.95、3.32、2.91、3.01、3.21，小试批号JG2017030

3、JG20170304、JG20170306、JG20170307、JG20170311、JG2

0170312、JG20170313原料供应商为深圳欧诺批号20170201，除JG20170306、JG20170307的pH调节剂为10%无水柠檬酸的，其余pH调节剂为冰醋酸，调节后pH值分别为4.89、5.00、5.03、5.00、5.21、5.56、6.17，成品pH值（用0.9%氯化钠溶液稀释后测量）为2.92、2.94、3.36、3.28、2.98、3.06、3.25。

JG20170302～04批的pH调节剂为冰醋酸，JG20170305～07批的pH调节剂为无水柠檬酸，中间产品调节pH值（原液）至5.0左右，冰醋酸用量为6～7ml，10%无水柠檬酸用量为2.6～2.9ml。冰醋酸调节pH值的产品，成品检测pH值（稀释）约为2.95，不符合规定;无水柠檬酸调节pH值的产品，成品检测pH值（稀释）约为3.3符合规定。无水柠檬酸比冰醋酸调节的pH值稳定。为了找到冰醋酸调节pH值的合适范围，进行了深入探索，再做试验JG20170308～13，结果中间产品pH值（原液）调至6.0～6.2比较合适，成品pH值（稀释后）约为3.2，冰醋酸用量为1.2ml。中间产品调节pH难测量，脱碳前测量基本稳定，脱碳过滤后测量波动很大。

3 实验结果和分析

3.1 实验结果（如表1）

3.2 结果分析

（1）有关物质：温度控制在40～45℃后，杂质I峰仍被检测出来;各杂质峰面积和偏高，欧诺原料较汉德原料的杂质I峰偏大;并且欧诺原料较汉德原料的杂质峰偏高，相同原料不同pH值的有关物质相近;并且用进口蓖麻油后，杂质峰减少。说明对有关物质影响最大的为原料。

（2）溶液颜色：选用药用级的辅料及进口蓖麻油，溶液颜色变浅。

（3）pH值情况：试验证明，无水柠檬酸比冰醋酸调节pH值稳定，冰醋酸调节pH值需将中间产品pH值（原液）调节至5.6～6.2，成品pH值（稀释后）才符合规定。

4 结论

综上所述，使用进口蓖麻油杂质峰减少溶液颜色变浅，不同原料对有关物质影响较大，用冰醋酸将中间产品pH值（原液）调节至5.6～6.2，成品pH值（稀释后）符合规定，但是pH值测量相当不稳定，调节过程需相当谨慎，把握好冰醋酸的用量（约为体积1%），确保药剂的安全性和有效性，以此来提高药剂的质量，且此品种存在流动性差、难清洁、易挥发、生产过程中安全防范要求较高等问题，还待进一步解决。

参考文献：

[1]国家药典委员会编.中华人民共和国药典2015年版二部[M].北京：中国医药科技出版社：1370.

[2]刘熹.紫杉醇注射液的质量控制及其临床安全应用的探索性研究[D].山西医科大学，2015.