陈秋野， 周 兰， 马燕云， 唐 红*

（1.上海中医药大学附属龙华医院，上海200032；2.上海市杨浦区中医医院，上海200090）

桥本甲状腺炎又称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎，近年来发病率逐年增高，以女性居多，其发生与免疫、遗传、环境、饮食等多种因素有关［1］，近年来众多学者认为，Th1／Th2 细胞偏移，即平衡趋向Th1，是桥本甲状腺炎发病原因之一，并且与甲状腺自身抗体升高有着某种联系［2］。该疾病起病隐匿，早期仅表现为甲状腺弥漫性对称性肿大，大多数患者甲状腺功能正常，有甲亢者不足5%，最终随着甲状腺组织破坏而功能减退［1］；部分甲状腺功能正常的患者，仍会有甲状腺结节、怕冷、乏力、水肿、记忆力减退、月经不调等症状［3］，并且合并甲状腺癌，尤其是乳头状甲状腺癌的比例远高于其他类型，与甲状腺癌可能存在一定相关性［4］；在妊娠期可导致流产、早产等不良结局，甚至对胎儿的智力发育存在影响［5］。

目前，桥本甲状腺炎诊断的金标准主要依靠病理诊断，临床上常以特异性抗体（TPOAb、TGAb）及B 超特征性表现为诊断依据［6］，而且尚无针对性病因治疗，限制高碘饮食常作为基础，对于甲状腺功能正常者大多不需治疗，而减退者用甲状腺素替代治疗，亢进者用小剂量抗甲状腺药物短程治疗，禁用I131及手术。近年来大量研究显示，补硒有助于降低自身免疫性甲状腺炎血清甲状腺过氧化物酶抗体水平［7］。

上海中医药大学附属龙华医院内分泌科医师在多年临床观察中发现，桥本甲状腺炎以脾气不足为本，兼有痰火互结，因而创立健脾消瘿汤。本研究将观察该方对脾气亏虚型桥本甲状腺炎患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择上海中医药大学附属龙华医院2017 年1 月至2018 年3 月收治的桥本甲状腺炎者80 例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组40 例。观察组男性5 例，女性35 例，男女比1 ∶7；对照组男性4 例，女性36 例，男女比1 ∶9。观察组年龄26 ～65 岁，平均年龄39.27 岁；对照组年龄24 ～66 岁，平均年龄38.65 岁。观察组病程最短1 个月，最长240 个月；对照组病程最短2 个月，最长180 个月。2 组上述指标差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医 参考2008 年版《中国甲状腺疾病诊治指南》。 （1）甲状腺弥漫性肿大，特别是伴有峡部肿大；（2）TPOAb／TGAb 阳性；（3）细针穿刺抽吸细胞学检查（FNAC） 发现弥漫性淋巴细胞浸润。诊断条件为（1） ＋（2），或者（3）［8］。

1.2.2 甲状腺肿大分度 参考人民卫生出版社第7 版《诊断学》，共分为3 度：Ⅰ度为看不出肿大，但是可触及者；Ⅱ度为看出肿大并能触及，在胸锁乳突肌内；Ⅲ度为肿大程度超出胸锁乳突肌的外缘［9］。

1.2.3 中医（脾气亏虚证） 参考《中药新药临床研究指导原则》［10］。主症倦怠乏力，少气懒言，食少纳呆；次症甲状腺肿大，颈部不适，脱发，嗜睡，畏寒怕冷，便秘／大便溏薄，舌质舌淡／胖，舌苔薄腻或薄白或滑，脉细而无力／沉／弦细。

证型确定条件为主症必备，加2 项及2 项以上次症，舌脉相符。

1.3 纳入、排除、剔除标准

1.3.1 纳入标准 （1） 符合桥本甲状腺炎中医（脾气亏虚证）、西医诊断标准； （2） 年龄18 ～70岁，男女不限；（3） 自愿受试，签署知情同意书，保证能按时服药，配合随访。

1.3.2 排除标准 （1） 不符合“1.3.1” 项下纳入标准；（2） 妊娠或哺乳期妇女； （3） 已被纳入其他临床药物研究； （4） 甲状腺肿大程度严重，邻近组织、器官受压迫； （5） 甲状腺癌确诊或甲状腺癌术后； （6） 桥本处于甲亢状态者； （7） 伴发严重疾病／精神病。

1.3.3 剔除标准 （1） 已入组病例符合“1.3.2” 排除标准，或不符合“1.2” 项下诊断标准或“1.3.1” 项下纳入标准； （2） 不按要求服药； （3） 临床试验期间出现了严重的疾病或并发症，无法继续进行研究。

1.4 给药 观察组给予健脾消瘿汤（生芪15 g、炒白术15 g、党参12 g、云茯苓12 g、莪术9 g、白芥子9 g、牛蒡子15 g、夏枯草12 g、蛇舌草15 g、地锦草15 g、制香附9 g、仙灵脾9 g、灵芝15 g、甘草6 g），中药饮片由上海康桥中药饮片公司提供并煎制，1 剂煎煮为2 包， 每包含药量200 mL，每天1 剂，早晚各1 包，餐后温服；对照组给予硒酵母［剂量0.143 g（相当于硒100 μg），芜湖华信生物药业有限公司， 国药准字H20052532］，每天2 次，每次2 粒，早晚餐后服用］，2 组均用药12 周。患者均嘱适碘饮食，避免劳累过度，保持情绪稳定；对于甲状腺机能减退者，入组前给予优甲乐补充治疗以维持甲状腺功能在正常范围内，并稳定在2 个月以上。

1.5 疗效评价［10］显效，中医疗效符合显效标准，理化指标改善程度≥30%，或者指标恢复正常；有效，中医疗效符合有效标准，理化指标改善程度≥10%，但＜30%；无效，中医疗效符合无效标准，理化指标改善程度＜10%，或指标升高。

1.6 指标检测 （1） 甲状腺抗体，包括TGAb、TPOAb，采用化学发光免疫法检测（AIA360 型化学发光仪）； （2） 免疫因子，包括IL-4、IFN-γ、IL-4／IFN-γ，采用酶联免疫吸附法检测（Tecan 酶标仪）；（3） 甲状腺弹性，采用剪切波弹性成像技术检测 （SuperSonic Imagine AixPlorer 型超声仪，L4-15 线阵探头，探头频率4～15 MHz），嘱受试者仰卧位，颈部暴露，常规检查甲状腺两侧叶及甲状腺峡部大小、形态，有无结节，甲状腺组织回声、血流情况，再嘱受试者屏气，启用剪切波弹性成像模式，选择合适区域测量该部分甲状腺组织的杨氏模量值［11］；（4） 主要临床症状体征评分，即中医证候积分量表。

1.7 统计学分析 通过SPSS 21.0 软件进行处理，秩和检验用于等级资料、率资料、构成比，以及不符从正态分布、方差齐性的计量资料；t 检验用于符从正态性、方差齐性的计量资料。统计描述上，符合正态分布的计量资料用（） 描述，否则用中位数（四分位间距），即 ［M （QR） ］ 描述。P＜0.05 则表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 甲状腺抗体 表1 显示， 治疗后观察组TGAb、TPOAb 水平显著降低（P＜0.05），而对照组无显著变化（P＞0.05）。与对照组比较，观察组TGAb、TPOAb 水平显著降低（P＜0.05）。

表1 2 组甲状腺抗体比较［M（QR），n＝40］Tab.1 Comparison of thyroid antibodies between the two groups［M（QR），n＝40］

2.2 免疫因子 表2 显示，治疗后2 组IL-4 无显著升高（P ＞0.05）；观察组IFN-γ 水平显著降低（P＜0.05），而对照组无明显变化（P＞0.05）；观察组IL-4／IFN-γ 显著升高（P ＜0.05），而对照组无明显变化（P ＞0.05）。与对照组比较，观察组IFN-γ 显著降低（P＜0.05），IL-4／IFN-γ 显著升高（P＜0.05）。

表2 2 组免疫因子比较［M（QR），n＝40］Tab.2 Comparison of immune factors between the two groups［M（QR），n＝40］

2.3 杨氏模量值 表3 显示，治疗后观察组杨氏模量值显著降低（P＜0.05），而对照组无明显变化（P＞0.05）；观察组杨氏模量值显著低于对照组（P＜0.05）。

表3 2 组杨氏模量值比较［M（QR），n＝40］Tab.3 Comparison of Young’ s modulus values between the two groups［M（QR），n＝40］

2.4 中医证候评分 表4 显示，治疗后2 组中医证候评分显著降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05）。

表4 2 组中医证候评分比较，n＝40）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groupsn＝40）

表4 2 组中医证候评分比较，n＝40）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groupsn＝40）

注：与同组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05

组别 治疗前中医证候评分治疗后观察组 19.85±0.781 9.000±0.531*＃对照组 19.45±0.721 13.83±0.599*

2.5 临床疗效 表5 显示，观察组总有效率90%，显著高于对照组的42.5% （P＜0.01）。

表5 2 组临床疗效比较（n＝40）Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the two groups（n＝40）

3 讨论

甲状腺组织中存在多种相关抗体，而桥本甲状腺炎的特征性抗体是TPOAb 和TGAb，其中后者与Tg 结合后可激活NK 细胞，攻击甲状腺细胞；两者结合后，使得酶活性处于一直被抑制的状态，影响甲状腺激素合成，最终导致甲状腺功能受影响，平龙玉等［12］发现，在其他甲状腺疾病中也可检测到这2 种抗体呈阳性，其中自身免疫性甲状腺疾病检出率明显高于非自身免疫性甲状腺疾病。Th 细胞又称辅助淋巴细胞，能分泌多种细胞因子，主要分为Th1 型、Th2 型，前者主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β 等，参与细胞毒性和炎症反应；后者主要分泌IL-4、IL-6 等，起到辅助B 淋巴细胞的作用，参与机体体液免疫，总体而言，对于自身免疫性疾病，前者起诱发作用，后者则起到阻止作用。近年来大量学者认为，桥本甲状腺炎发病与Th1／Th2平衡偏移密切相关，以偏向Th1 为主，可引起甲状腺滤泡细胞的炎症反应，从而破坏甲状腺组织，促进疾病发生发展，而Th2 则对其进展能起保护作用［13］。

硒是一种重要的微量元素，具有抗氧化、抗肿瘤、调节免疫的作用，还可清除自由基，使IFN-γ诱导的HLA-Ⅱ类抗原表达下调，从而起到延缓、抑制桥本甲状腺炎发生的作用，其缺乏可导致CD8＋T 细胞比例降低，使得辅助性T 细胞作用加强，抗甲状腺抗体分泌增加，进而加重甲状腺组织破坏［14］。大量研究表明，硒可降低HT 相关抗体水平，临床上也常将补硒作为辅助治疗［15］，故本研究选择硒酵母作为对照组药物。

桥本甲状腺炎属中医“瘿病” 范畴，历代医家在病名、病因病机等方面均有深入探析，以行气、化痰、活血为治疗总则；现代医家在此基础上结合现代医学论述，对其认识有了进一步更新，认为它为自身免疫性疾病，后天诱而发病，故创造性地提出了“伏邪致病” 的观点［16］。上海中医药大学附属龙华医院唐红主任医师在临床研究中发现，桥本甲状腺炎患者脾气亏虚者多见，即使甲状腺功能正常，也常表现出乏力、少气、纳差等脾气不足的症状，故认为本病以脾气亏虚为本，气滞、痰湿、瘀血贯穿其中。

健脾消瘿汤是唐红主任医师根据多年临床经验总结出的经验方，对于脾气亏虚型患者尤为适宜。该方以黄芪为君，臣以党参、白术健脾益气，佐以茯苓、甘草取四君之意；莪术化瘀散结，行气破血，香附行气开郁，两者合用，气行血顺；灵芝补气养血，使气血条达；夏枯草清热解毒，散结消肿；白芥子消痰散结；地锦草、蛇舌草清解郁热；仙灵脾温补肾阳，肾阳充沛，温煦脾胃，全方共奏健脾益气、清热散结之功效。

本研究结果证实，健脾消瘿汤可有效降低桥本甲状腺炎2 个主要的相关抗体滴度——TPOAb、TGAb，同时可明显改善患者临床症状，疗效均明显优于对照组，其机制可能是纠正机体失衡免疫调控，减轻甲状腺自身免疫炎症反应，从而改善患者甲状腺弹性，达到阻止病情发展的目的。