向蓉 欧焕娇 徐宁 黄雪珍 曾惠芬 陈荣忠

[摘要] 目的 探討抗菌药物使用对肺炎克雷伯菌耐药的影响，为临床合理使用抗菌药物提供理论依据。 方法 回顾性分析南方医科大学附属小榄医院2015～2017年社区获得性呼吸道感染住院患者抗菌药物年用量及肺炎克雷伯菌耐药率变化趋势，采用Pearson对常用抗革兰阴性菌药物与肺炎克雷伯菌两者耐药相关性进行分析。结果 2015～2017年，产超广谱β-内酰胺酶[ESBLs（+）]的肺炎克雷伯菌检出率呈现上升趋势，差异无统计学意义（P > 0.05）。ESBL（+）的肺炎克雷伯菌菌株对头孢他啶及第四代头孢菌素类的耐药率均低于30%;而对一代头孢菌素和头孢曲松的耐药率均高于90%，且耐药率逐年增高;且其对氨基糖苷类、复方新诺明耐药率均大于40%;对碳青霉烯类药物耐药率低于1%。二代和三代头孢菌素、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂和喹诺酮类使用量用药频度居前，肺炎克雷伯菌对哌拉西林/他唑吧坦、头孢他啶的耐药率与抗菌药物的用药频度呈正相关（P < 0.05）。 结论 抗菌药物用药频度与肺炎克雷伯菌耐药率存在一定相关性，应继续加强抗菌药物临床应用管理，优化抗菌药物品种选择，控制抗菌药物的使用量。

[关键词] 肺炎克雷伯菌;耐药性;抗菌药物;使用情况;相关性

[中图分类号] R446.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）07（b）-0159-05

Correlation between drug resistance of Klebsiella pneumoniae and antibiotic use

XIANG Rong1   OU Huanjiao2   XU Ning1   HUANG Xuezhen1   ZENG Huifen2   CHEN Rongzhong1

1.Department of Laboratory， Xiaolan Hospital Affiliated to Southern Medical University， Guangdong Province， Zhongshan   528415， China; 2.Department of Pharmacy， Xiaolan Hospital Affiliated to Southern Medical University， Guangdong Province， Zhongshan   528415， China

[Abstract] Objective To explore the effect of antibiotics on drug resistance of Klebsiella pneumoniae and to provide theoretical basis for rational use of antibiotics in clinic. Methods The annual dosage of antibiotics and the trend of drug resistance of Klebsiella pneumoniae in patients with community acquired respiratory tract infection from 2015 to 2017 in Xiaolan Hospital Affiliated to Southern Medical University were retrospectively analyzed. Pearson was used to analyze the correlation between drug resistance of common anti-Gram-negative bacteria and Klebsiella pneumoniae. Results From 2015 to 2017， the detection rate of Klebsiella pneumoniae producing extended-spectrum β-lactamase [ESBLs （+）] showed an upward trend， with no significant difference （P > 0.05）. The resistance rates of Klebsiella pneumoniae strains ESBL （+） to Ceftazidime and fourth-generation cephalosporins were less than 30%， while the resistance rates to the first generation cephalosporins and Ceftriaxone were higher than 90%， and the resistance rates to aminoglycosides and Compound sinomenin were higher than 40%， and the resistance rates to carbapenems were lower than 1%. The second and third generation of cephalosporins， β-lactamase inhibitors and quinolones were the most frequently used drugs. The resistance rate of Klebsiella pneumoniae to Piperacillin/Tazobactam and Ceftazidime was positively correlated with the frequency of antibiotics （P < 0.05）. Conclusion There is a certain correlation between the frequency of antibiotics used and the drug resistance rate of Klebsiella pneumoniae. We should continue to strengthen the management of clinical application of antibiotics， optimize the selection of antibiotics and control the use of antibiotics.

[Key words] Klebsiella pneumoniae; Drug resistance; Antibacterials; Use; Correlation

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）属于革兰阴性菌，属于肠杆菌科，兼性厌氧，常寄殖于人体上呼吸道和肠道，是重要的条件致病菌[1]。随着抗革兰性阴性抗菌药物的大量使用，肺炎克雷伯菌对抗菌药物的耐药率逐渐增高，特别是近年来发现的对第三代、第四代头孢类、含酶抑制剂复合制剂及碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯杆菌增加较快[2]，给临床治疗带来很大困难。其中，产超广谱β-内酰胺酶[ESBLs（+）]的肺炎克雷伯菌比例亦在逐年增加[3]，逐渐成为抗感染治疗的棘手问题之一。如何结合南方医科大学附属小榄医院（以下简称“我院”）实际情况合理选择抗菌药物是治疗感染的关键。因此，本研究分析我院2015～2017年肺炎克雷伯菌感染的耐药性与及其抗菌药物使用情况相关性。

1 材料与方法

1.1 菌株来源

收集我院2015～2017年社区获得性呼吸道感染住院患者的各类标本（痰液、血液等）中分离出的肺炎克雷伯菌1438株，同一患者剔除重复株。

1.2 菌株鉴定及药敏试验

细菌培养鉴定严格按照《全国临床检验操作规程》进行操作，采用VITEK-2（法国Bio Merieux公司）全自动微生物分析仪进行鉴定及药敏试验，其配套GN鉴定卡、GN13药敏卡（法国Bio Merieux公司）。ESBLs的检测采用GN13药敏卡，结果判断按照临床和实验室标准协会（CLSI）2017年药物敏感试验方法进行。质控菌株为大肠埃希菌ATCC25922（美国模式菌种保藏所）、阴沟肠杆菌ATCC700323、肺炎克雷伯菌ATC C700603，均购自国家卫健委临床检验中心。

1.3 统计学方法

采用WHONET 5.6软件学进行数据分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验;利用SPSS 19.0软件，采用Pearson相关分析对抗菌药物的变化趋势、抗菌药物用量与细菌耐药率的相关性进行分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2015～2017年肺炎克雷伯菌的检出情况

检测总菌包括临床分离的常见的革兰阴性菌及革兰阳性菌，其中革兰阴性菌主要包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌等;常见革兰阳性菌主要包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、肠球菌等。2015～2017年，各科送检标本中共检出肺炎克雷伯菌1438株，3年肺炎克雷伯菌的平均检出率为12.47%（1438/11 535）。2015～2017年，肺炎克雷伯菌数呈逐年下降趋势，差异有统计学意义（χ2 = 8.085，P = 0.018），其中ESBL（+）的肺炎克雷伯菌檢出数差异无统计学意义（χ2 = 2.191，P = 0.334），ESBL（-）的肺炎克雷伯菌检出数呈逐年递减趋势，差异有统计学意义（χ2 = 16.000，P = 0.000）。见表1。

2.2 2015～2017年肺炎克雷伯菌对抗菌药物的耐药情况

我院近3年ESBL（+）肺炎克雷伯菌检出率逐年上升，2015～2017年ESBL（+）菌株检出率分别为19.4%（101/521）、21.54%（106/492）、27.8%（118/425）。肺炎克雷伯菌对第四代头孢菌素类抗菌药物的耐药率低于30%。肺炎克雷伯菌对亚胺培南（IPM）的耐药率趋势变化不明显。见表2。

2.3 2015～2017年抗菌药物使用率与抗菌药物使用强度情况

我院经2011～2014年的抗菌药物专项整治后，调整了抗菌药物综合管理的干预策略，2015年抗菌药物的各项指标均达到国家要求水平，2015～2017年抗菌药物用药频度（DDDs）均低于40 DDDs的抗菌药物的使用率均<50%，3年数据浮动不大。

2.4 2015～2017年各类抗菌药物的消耗量

2015～2017年，我院住院患者常用抗革兰阴性菌的各类抗菌药物的消耗量呈明显逐年上升趋势，各类抗菌药物的总DDDs由2015年的62 525.44 DDDs增加到2017年的118 941.94 DDDs，且β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、喹诺酮类及碳青霉素类上升趋势明显。DDDs表示使用该类药物的选择倾向性，数值越大，表示使用越多;数值大小反映该药使用趋势和倾向性。见表4。

2.5 常见抗革兰阴性菌的抗菌药物消耗量

常见抗革兰氏阴性菌的抗菌药物中头孢他啶（CAZ）、哌拉西林/他唑巴坦（TZP）、IPM的DDDs均有不同程度增加。DDDs=该药年销售总量（g）/该药的限定日剂量值（DDD）。DDDs可反映不同年度的用药动态和用药结构，DDDs越大，提示该药的使用频率越高。

2.6 肺炎克雷菌耐药率与各类抗菌药物DDDs的相关性比较分析

对2015～2017年肺炎克雷菌[总菌株、ESBL（+）和ESBL（-）]耐药率与各类抗菌药物DDDs的相关性进行比较分析，发现肺炎克雷伯菌总菌株对TZP、CAZ的耐药率与抗菌药物的DDDs呈正相关，差异有统计学意义（P < 0.05）;ESBL（+）肺炎克雷伯菌对CAZ、头孢曲松（CRO）和复方新诺明（SXT）的耐药率与抗菌药物的DDDs呈正相关，差异有统计学意义（P < 0.05）;ESBL（-）肺炎克雷伯菌对头孢唑琳（CZO）和CRO耐药率与抗菌药物的DDDs呈负相关性，且其对TZP、庆大霉素（GEN）、左氧氟沙星（LVX）和SXT的耐药率与抗菌药物的DDDs呈正相关，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表6。

3 讨论

3.1 肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率

2015～2017年肺炎克雷伯菌的检出率较为稳定，平均检出率为12.47%，肺炎克雷伯菌的菌株数逐渐增多，体外实验对抗菌药物的耐药率均低于30%，但对部分抗菌药物的耐药率呈逐年升高趋势，2017年较2015年，对头孢菌素的CAZ、CRO、头孢吡肟（FEP）的耐药率呈现不同程度递增趋势。肺炎克雷伯菌对第四代头孢菌素类抗菌药物的耐药率低于30%，对IPM的耐药率变化趋势不明显。

3.2 抗菌药物使用情况

2015～2017年DDDs排名居首的均是LVX，但整体呈上升趋势。而TZP、LVX、CAZ、CRO、IPM消耗量呈逐年上升趋势。将抗菌药物按类别统计，DDDs排名前三位是頭孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂和喹诺酮类;二、三、四代头孢和喹诺酮类呈明显上升趋势，2017年β-内酰胺酶抑制剂复合制剂较2015年明显增加。根据ESBL（+）肺炎克雷伯菌引起轻中度感染，参考国家抗微生物治疗指南可首选β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，也可选氨基糖苷类与头孢类抗菌药物联合治疗，效果不佳或严重感染者可选用碳青霉烯类抗菌药物[4]。

3.3 抗菌药物使用频度与肺炎克雷伯菌耐药间率的相关性

肺炎克雷伯菌对CRO、TZP、SXT的DDDs呈正相关，其DDDs的增加是导致自身耐药的原因，故若耐药率超过50%，需结合药敏结果使用抗菌药物，若耐药率超75%，需停止使用，结合耐药率趋势，可考虑轮换抗菌药物品种，减少因大量使用导致对肺炎克雷伯菌耐药率影响[5]。肺炎克雷伯菌对CAZ、IPM的DDDs呈正相关，但差异无统计学意义（P > 0.05），但临床也需谨慎需用，特别是IPM是特殊使用级抗菌药物，需严格把握用药指证。本研究显示，抗菌药物DDDs与肺炎克雷伯菌耐药率存在一定相关性，结合耐药变化情况的分析，除需加强抗菌药物临床合理管理，仍需综合考虑医疗机构疾病谱和送检标本等因素的影响，能更好掌握细菌耐药变化的规律，遏制耐药率增长，为临床抗感染治疗提供有力的依据和技术支持[6]。

3.4 严格掌握碳青霉烯类药物的适应证

我院分离的细菌以革兰阴性菌为主，其中肠杆菌科的肺炎克雷伯菌分离率一直排在革兰阴性细菌中的前列，已成为医院临床分离最常见的细菌之一。肺炎克雷伯菌是社区获得性感染的主要致病菌，较易产生ESBLs的菌种[7]。近三年我院产ESBLs菌株检出率逐年上升，由2015年的19.4%上升至2017年的27.8%。ESBLs主要由革兰阴性杆菌产生，最早在Kpn中发现，同时也多见于大肠埃希菌。ESBLs由质粒介导，能够水解青霉素、氨曲南及一至三代头孢菌素[1]，ESBL（+）肺炎克雷伯菌株在携带ESBLs质粒的同时，常携带对其他抗菌药物如氟喹诺酮类、磺胺类、氨基糖苷类的多种耐药基因，故可造成多重耐药[8]。碳青霉烯类抗菌药物一直以来被认为是治疗耐药肺炎克雷伯菌感染最有效的抗菌药物。然而，耐碳青霉烯类抗菌药物的肺炎克雷伯菌自20世纪90年代出现以来迅速在世界范围内播散[9-11]。自2007年起，我国也陆续报道了有关肠杆菌科细菌表现出对IPM和美罗培南高度耐药[12-13]。2015～2017年，我院耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌检出率为0.3%～0.6%，就耐药情况而言，我院耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌体外药敏结果显示的耐药率虽不高，但仍然需高度重视规范使用碳青霉烯类抗菌药物，严格按国卫办医发[2017]10号文管理要求执行，加大医师、药师、微生物检验人员和管理人员培训，提高合理使用抗菌药物的技术能力和管理能力[14]。

3.5 加强抗菌药物临床合理使用

肺炎克雷伯菌是临床上常见的条件致病菌，感染后会引起肺炎、肠道感染、泌尿系统感染等。临床上对于肺炎克雷伯菌引起的感染多采用抗菌药物治疗为主，其能有效地控制感染。但抗菌药物在抑制细菌、控制感染的同时也会引起或加重细菌耐药性[15]。越来越多的研究[16-17]认为抗菌药物使用造成的选择性压力是导致细菌耐药的关键因素，抗菌药物使用量与细菌耐药之间存在相关性。为规范临床合理使用抗菌药物，国家卫生部于2011年开始了“抗菌药物专项整治”活动[18]。我院多次调整了抗菌药物综合管理的干预策略，实施行政干预与技术干预相结合，经过三年的不懈努力，我院抗菌药物各项指标均已达标准的要求。本研究结果表明，对我院使用频率高的抗菌药物药物实施分级管理制度和充分发挥临床药师在抗菌药物使用管理方面的作用能够降低不合理用药的比例，防止临床医师越权开具抗菌药物、抗菌药物使用频次不合理以及不合理的联合用药以及超剂量使用抗菌药物问题等，从而促进我院抗菌药物的合理使用[19]。

综上所述，通过对我院近三年的常用抗菌药物使用频度与肺炎克雷伯菌耐药率数据进行分析，确定了我院抗菌药物的使用频度与细菌耐药性之间的相关性，针对具体问题，提出应对策略，如加强院内抗菌药物的培训、实行“序贯治疗”和“降阶梯治疗”，提高患者用药依从性等[14]。我院抗菌药物DDDs及我院临床科室通过加强抗菌药物管理后可以明显降低ESBL（+）肺炎克雷伯菌的耐药性。尽管本研究样本数量和时间性及区域性存在一定局限性，然而，本研究结论对临床医师和临床药师也有一定警示作用，细菌耐药问题仍然很严峻，需加强多学科抗菌药物管理之间的合作交流，促进抗菌药物的合理使用，延缓细菌耐药的进程[20]。

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