赵燕霞，邓明琴，杨晓红

(新疆维吾尔自治区人民医院呼吸与危重症医学科，新疆乌鲁木齐 830000)

恶性肿瘤与静脉血栓性疾病密切相关，一项调查显示[1]，恶性肿瘤患者罹患肺栓塞风险是普通人群的6.5倍。进一步研究显示[2]，肺栓塞发生的风险与肿瘤类型有关，其中肺癌发生肺栓塞的风险最高为55%～60%。目前对肺癌引起肺栓塞原因仍存在一定争议，但有研究显示，年龄、肿瘤分期、化疗药物是肺癌发生肺栓塞独立危险因素[3]。调查显示，与非肿瘤患者相比，肿瘤患者发生肺血栓死亡风险更高[4]。美国胸科医师协会也建议[5]，肿瘤患者行外科手术治疗需采用预防性抗凝治疗。因此早期诊断肺栓塞对于肿瘤患者预后具有重要意义。目前，确诊肺栓塞的方法主要CT肺动脉造影术、PET-CT等，但是上述检测价格较高、操作不方便等缺陷，限制了其临床应用。血液学指标获取便捷，在疾病的诊断、病情评估等方面具有巨大的潜力。血浆D-二聚体是临床最常用的肺栓塞诊断指标，该指标检测方法可靠、敏感性高，特别对检测阴性的患者可以避免影像学检查。但是D-二聚体特异性偏低，仅为18%～20%，使其应用受限。凝血因子Ⅷ(FⅧ)是在凝血激活的级联放大过程中发挥重要作用的酶，活化的FⅧ能加速血栓的形成，从而在静脉血栓性疾病的发生和进展其关键作用。本研究分别检测肺癌合并肺栓塞患者血浆D-二聚体、FⅧ水平，并进一步分析两者联合对本病的诊断价值，现将研究成果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2013年6月至2018年6月新疆维吾尔自治区医院就诊的100例肺癌疑似肺栓塞患者作为研究对象。纳入标准：(1)经病理学证实为肺癌；(2)按照PHILIP等[5]报道，属于可疑肺栓塞病例(Well评分≤6分)；(3)完善各项检查，包括CT肺动脉造影术和血液学指标。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤患者；(2)凝血功能异常者；(3)近3月内服用抗凝或促凝药物；(4)近1个月内行大型手术治疗或外伤者。本研究经新疆维吾尔自治区医院伦理委员会审核，所有患者及家属知晓治疗风险，并签署知情同意书。肺栓塞组和非肺栓塞组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 肺栓塞组和非肺栓塞组一般资料比较

1.2方法

1.2.1临床资料收集 收集患者一般资料，包括社会学资料和临床资料，社会学资料包括性别、年龄、吸烟。临床资料包括体质量指数、病理类型、肿瘤分期、Wells评分等。

1.2.2血液学指标 患者于入院第2天清晨空腹采集肘静脉血5 mL，静置10 min，3 000 r/min高速离心10 min，离心半径10 cm，分离血清后置于-20 ℃冰箱内保存待检。采用酶法检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)；免疫比浊法检测C反应蛋白(CRP)；采用Sysmex XT-1800ⅰ全自动血液分析仪常规检测血小板(PLT)计数；采用日本日立公司7170型全自动生化仪免疫比浊法检测D-二聚体水平，凝固法检测FⅧ水平，所有试剂盒均购自武汉博士德生物工程有限公司，相关操作严格按照试剂说明书执行。

1.3诊断标准 肿瘤分期依据国际肺癌TNM分期标准[6]；肺栓塞符合《肺血栓栓塞症诊断和治疗指南》[7]相关诊断标准，经多层螺旋CT肺动脉成像检测证实。

2 结果

2.1肺癌合并肺栓塞发生率 100例肺癌疑似肺栓塞患者中，最终确诊为肺栓塞30例，发生率30%。比较肺栓塞组和非肺栓塞组生化指标，结果发现肺栓塞组TG、D-二聚体、FⅧ明显高于非肺栓塞组，差异有统计学意义(P<0.05)；两者间其余指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 肺栓塞组和非肺栓塞组生化指标比较

2.2肺癌合并肺栓塞危险因素分析 logistic多因素回归分析显示，D-二聚体、FⅧ是肺癌合并肺栓塞的独立危险因素(均P<0.05)，见表3。

2.3D-二聚体联合FⅧ对肺癌合并肺栓塞的诊断效能 ROC曲线分析显示，D-二聚体诊断肺栓塞的AUC为0.833，FⅧ为0.752；D-二聚体联合FⅧ诊断肺癌合并肺栓塞的AUC为0.905，明显高于D-二聚体和FⅧ单独检测(Z=2.563、3.017,P<0.05)，见表4、图1。

表3 logistic回归分析肺癌合并肺栓塞的危险因素

续表3 logistic回归分析肺癌合并肺栓塞的危险因素

表4 D-二聚体联合FⅧ对肺癌合并肺栓塞的诊断效能

注：-表示该项无数据

图1 D-二聚体联合FⅧ诊断肺癌合并肺栓塞的ROC曲线

3 讨论

在我国，肿瘤是引发的肺栓塞第二位原因，其中以肺癌最为常见[8]。肺癌合并肺栓塞的发生与血液处于高凝状态有关[9]，肺癌细胞产生组织蛋白酶诱发机体凝血系统分泌黏液蛋白，凝血和纤维溶解异常，促使心脏瓣膜、血管内膜以及上皮细胞脱落，进而形成局部血栓。同时癌细胞可单独激活血小板组织，引发弥漫性凝血。由于肺癌合并肺栓塞患者临床缺乏典型性表现，呈多样化，临床极易导致误诊及漏诊，危及患者生命安全。因此对于肺癌合并肺栓塞的早期诊断，准确评估高危因素，及时采取有效干预措施，对提高肺癌患者的治疗及生存质量具有重要意义。

D-二聚体是经纤溶酶水解交联纤维蛋白单体的特异性降解产物，生成与水平升高反映凝血与纤溶系统激活。其血浆水平可体现机体凝血酶活性及纤维蛋白生成状况，作为机体血栓形成的重要指标之一。肺癌合并肺栓塞患者血浆中D-二聚体水平显著升高，临床上筛查血栓形成被人们所重视。本研究发现，肺栓塞组D-二聚体水平明显高于非肺栓塞组，多因素分析也证实，D-二聚体是肺癌发生肺栓塞的独立危险因素。王佳丽等[10]报道，D-二聚体诊断肺癌合并肺栓塞的AUC为0.796，对早期本病的预测具有重要意义。但是血浆中D-二聚体水平升高会受到放化疗、弥散性血管凝血、外伤、手术因素等影响，导致D-二聚体检测存在假阳性率。临床研究发现，D-二聚体检测201例肺癌疑似肺血栓患者灵敏度达98%，而特异度仅为18%[11]。本研究也发现，D-二聚体诊断肺栓塞的存在灵敏度为94.3%，而特异度性仅为66.8%。较低的特异度限制了D-二聚体的临床应用。

凝血因子Ⅷ(FⅧ)在凝血激活中级联放大的起到重要作用。FⅧ在活化的血小板所提供磷脂参与凝血过程起到显著放大作用，加快血栓形成的过程。FⅧ水平的升高可增大动静脉血栓形成风险。袁会军等[12]发现，深静脉血栓在急性进展期，血浆FⅧ水平呈持续高水平状态，使肺栓塞发生风险明显增加。本研究发现，合并肺栓塞的肺癌患者FⅧ明显高于非肺栓塞组，且FⅧ也是导致肺癌合并肺栓塞的危险因素，说明FⅧ与肺栓塞的形成有关。孙树申等[13]研究对肺癌并发肺栓塞患者治疗后抗凝血酶、凝血因子Ⅷ的变化进行了研究，发现在中期治疗时抗凝血酶、FⅧ明显异常，认为FⅧ可以用来评估一定时期内的治疗效果。本研究将FⅧ应用于肺癌合并肺栓塞的诊断，结果发现，其诊断的AUC为0.752，特异度和灵敏度分别为72.9%和70.0%，说明FⅧ可以辅助诊断肺栓塞，但诊断效能一般。本研究进一步联合检测D-二聚体和FⅧ(D-二聚体和FⅧ同时诊断为阳性)，发现两者联合诊断的AUC为0.905，且特异度为98.6%，说明两者联合可以提高肺癌合并肺栓塞的诊断效能。D-二聚体和FⅧ是导致肺癌合并肺栓塞的危险因素，两者联合检测可以提高肺癌合并肺栓塞的诊断价值。