陈展峰　蔡茂胜　傅阿芬

【摘要】 目的：評价2HRZE/4HR和2HL2LfxE/4HL2两种方案治疗初治肺结核合并慢性乙型肝炎病毒携带者的疗效和安全性。方法：选取笔者所在医院2014年3月-2017年3月符合入选标准的初治肺结核合并慢性乙型肝炎病毒携带者160例作为研究对象，随机分试验组80例和对照组80例。最终资料完整的有153例，其中试验组78例，对照组75例，两组年龄、性别、病情严重程度相当，具有可比性（P>0.05）。对照组给予2HRZE/4HR的抗结核治疗方案，试验组给予2HL2LfxE/4HL2治疗方案。比较两组患者治疗后临床症状缓解时间、胸部CT病灶吸收情况、痰检转阴或转阳以及肝功能损害程度。结果：与对照组比较，试验组在症状缓解时间、胸部CT病灶吸收情况和痰菌阴转或阳转情况均无统计学差异（P>0.05）;两组1年后胸部CT显示病灶均无复发且痰菌均为阴性。与对照组比较，试验组肝功能损伤较轻，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：对于初治肺结核合并慢性乙型肝炎病毒携带，两种方案疗效相当，但2HL2LfxE/4HL2方案肝损害较轻，可作为临床首选方案。

【关键词】 初治肺结核; 慢性乙型肝炎病毒; 抗结核药; 疗效; 安全性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.21.018 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2019）21-00-04

Selection of Anti-tuberculosis Drugs for Primary Treated Tuberculosis Patients Accompanied with Chronic Hepatitis B Virus Carriers/ CHEN Zhanfeng，CAI Maosheng，FU Afen.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（21）：-45

【Abstract】 Objective：To evaluate the efficacy and safety of two schemes，2HRZE/4HR and 2HL2LfxE/4HL2，in the treatment of primary treated pulmonary tuberculosis accompanied with chronic hepatitis B virus carriers.Method：160 patients，primary treated pulmonary tuberculosis accompanied with chronic hepatitis B virus carriers who meet the inclusion criteria in our hospital from March 2014 to March 2017，were selected as the research objects，and were randomly divided into 80 patients in the experimental group and 80 patients in the control group.There were 153 patients with complete data，including 78 cases in the experimental group and 75 cases in the control group.The age，gender and severity of the disease in the two groups were comparable（P>0.05）.The patients in control group were given 2HRZE/4HR anti-tuberculosis treatment scheme，while that in the experimental group were given 2HL2LfxE/4HL2 treatment scheme.The clinical symptom relief time，chest CT lesion absorption，sputum negative or positive transformation and liver function damage were compared between the two groups.Result：Compared with the control group，there were no statistically significant differences in symptom relief time，chest CT lesion absorption and sputum negative or positive transfer in the experimental group（P>0.05）.Chest CT showed no recurrence and negative sputum in both groups after 1 year.Compared with the control group，the liver function injury in the experimental group was relatively mild，and the difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）.Conclusion：The two schemes have equal efficacy for the primary treated pulmonary tuberculosis accompanied with chronic hepatitis B virus carriers，but the 2HL2LfxE/4HL2 scheme has relatively mild liver damage，which can be used as first choice in the clinical practice.

【Key words】 Primary treated tuberculosis; Chronic hepatitis B; Anti-tubercular agents; Efficacy; Safety

First-authors address：Shishi General Hospital，Shishi 362700，China

我國是肺结核和慢性乙型肝炎的高发地区，近年来，肺结核和慢性乙型肝炎占据我国所有传染病发病率的前两位，其患病人数远远超过其他传染病，两者都是我国重点防治的传染病[1]。临床上肺结核合并慢性乙型肝炎携带者或乙肝患者并不少见，两者合并发作概率高达38.6%，有文献报告HBsAg阳性的肺结核患者服用抗结核药物导致的肝损害发生率高达2/3，而HBsAg阴性的患者其肝损率也可达22%[2]。这是因为抗结核药物一方面可由本身或代谢产物的细胞毒性可造成肝细胞直接损伤，引起肝细胞坏死，脂肪变性，另一方面也可干扰或阻断肝细胞的代谢途径或胆汁排泄功能，间接的引起肝细胞损伤[3]。我们知道常见的肝功能损伤，除了抗结核药物外，其他肝损伤的原因包括慢性乙（丙）型肝炎病毒感染、酗酒、营养不良、高龄、退热镇痛药、抗生素、抗真菌药、中成药或中草药等等其他因素[4]。对于初治的肺结核，目前通常采用WHO推荐的针对初治肺结核患者的2HRZE/4HR抗结核治疗方案，对不存在耐药的初治肺结核患者，其疗效肯定。但肺结核伴慢性乙型肝炎病毒感染时，除了我们前面谈到的抗结核药物的肝毒性因素以外，患者自身由于因乙型肝炎病毒的长时间活动，患者肝脏本身很可能已受到一定程度的损害，其解毒功能下降，导致抗结核治疗时药物的半衰期延长，出现肝损伤的概率必然相应增大;再者也是因为抗结核治疗的时间相对较长，相应增加了抗结核治疗过程中的肝功能损伤的风险[5]。因此，能否在保证抗结核治疗效果的同时能够尽可能地减少减轻肝功能的损害情况的发生？是值得去关注和尝试的问题[6]。本研究针对初治肺结核患者分组采用2HRZE/4HR和2HL2LfxE/4HL2两种方案进行对比研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将笔者所在医院2014年3月-2017年3月收治的肺结核和在抗结核治疗前肝功能正常的慢性乙型肝炎病毒携带者纳入本次研究。肺结核诊断参照肺结核诊断和治疗指南[7]，慢性乙型肝炎病毒携带者诊断参照慢性乙型肝炎防治指南[8]。患者近期未服用可致肝功能损伤的其他药物，对方案中的药物无过敏等禁忌情况，排除长期饮酒所致的慢性酒精性肝病及其他肝病[9]。以随机方法分组，试验组最终配合完成治疗78例，男50例，女28例，年龄19～67岁，平均（40.23±5.38）岁。对照组最终配合完成治疗75例，男45例，女30例，年龄23～69岁，平均（43.38±5.27）岁。部分患者治疗期间返乡治疗丢失或因其他原因停药。经检验两组基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有患者了解决并接受新方案，愿意配合治疗。

1.2 治疗方法

给予对照组患者2HRZE/4HR抗结核方案治疗，均采用由沈阳红旗制药有限公司生产的3种固定量制剂药即：强化期2个月用怡诺尼康（国药准字H20051903，每片含异烟肼H 75 mg，含利福平R 150 mg，含吡嗪酰胺Z 400 mg，含乙胺丁醇E 275 mg），30～37 kg体重者，1次/d，2片/次;38～54 kg体重者，1次/d，3片/次;55～70 kg体重者，1次/d，4片/次;71 kg以上体重者，1次/d，5片/次;均为饭前1 h服用。继续期4个月用异福片或异福胶囊，异福胶囊（国药准字H20103325，0.25 g/片，每片含异烟肼H 0.1 g，含利福平R 0.15 g）适用于50 kg以下体重的患者，1次/d，3片/次，饭前1 h服用;异福片（国药准字H20103325，0.45 g/片，每片含异烟肼H 0.15 g，含利福平R 0.3 g）适用于50 kg以上体重的患者，1次/d，2片/次，饭前1 h服用。总疗程为6个月。

试验组给予2HL2LfxE/4HL2方案抗结核治疗，H为异烟肼（上海信谊药厂，国药准字H310204945，每片含H 0.1 g），用量0.3 g/d，饭前1 h服用;L是利福喷丁，L2意为利福喷丁每周服用2次（四川明欣药业，国药准字H10840004，每片含利福喷丁L 0.15 g），每周服2次，用量：患者体重≥55 kg者2次/周，0.6 g/次，患者体重<55 kg者，2次/周，0.45 g/次，均为饭前

1 h服用。Lfx为左氧氟沙星（第一三共制药北就有限公司，国药准字H20040091，每片含左氧氟沙星Lfx 0.5 g），用量0.75 g/d，饭后半小时服用。E为乙胺丁醇（上海信谊药厂，国药准字H31021140，每片含乙胺丁醇E 0.25 g），用量0.75 g/d，饭前1 h服用。以上4种药物，除左氧氟沙星为饭后服用之外均为餐前1 h服用，前2个月强化期用HL2LfxE，后4个月的继续期用HL2，总疗程为6个月。

1.3 评价指标及标准

（1）临床症状缓解时间：抗结核治疗后计算患者的症状缓解平均天数[10]。（2）胸部CT显示病灶吸收的情况：患者治疗后定期复查胸部CT，前后对比，以治疗前胸部CT和治疗6个月末的胸部CT对比为准。病灶面积较前吸收<1/2或空洞缩小<原空洞直径的1/2为有效;病灶面积较前吸收≥1/2或基本吸收、空洞闭合或基本闭合为显效。病灶前后对比变化不大或无变化者视为无效。（3）痰菌阴转或痰菌阳转：按初治结核病诊疗规范要求于疗程的第2、5、6个月复查痰涂片找抗酸杆菌，观察痰菌变化情况。（4）停药1年后的复发率：于停药1年后复查胸部CT病灶情况对比并做痰涂片找抗酸杆菌检查。（5）肝功能：早晨空腹采集的静脉血，离心分离血清后以电化学发光法检测转氨酶ALT、AST及总胆红素TBIL的水平，同时查INR水平。肝功能损害程度：血清转氨酶可恢复性升高，转氨酶或TBIL升高但<2.5倍ULN（25 mg/dl或42.75 μmol/L），INR<1.5，可有或无厌食、恶心呕吐、乏力、腹痛、黄疸、皮疹、瘙痒或体重减轻等症状者为轻度肝损伤;血清升高，TBIL≥2.5倍ULN，或虽无TBIL升高，但INR≥1.5，上述症状较明显或加重者为中度肝损伤;血清转氨酶升高或TBIL≥5倍ULN（50 mg/dl或85.5 μmol/L），伴有或不伴有INR≥1.5，上述症状进一步加重需要住院治疗者为重度肝损伤。

1.4 统计学处理

数据分析选择SPSS 22.0统计软件，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，等级资料采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床症状缓解时间比较

对照组症状缓解时间为5～47 d，试验组症状缓解时间为7～53 d，两组比较差异无统计学意义（Z=0.030，P=0.976），见表1。

2.2 两组病灶吸收的情况比较

比较胸部CT显示病灶吸收的情况：试验组有效27例，显效51例，对照组有效21例，显效54例，两组比较差异无统计学意义（字2=0.77，P>0.05）。

2.3 痰菌阴转或痰菌阳转情况

两者所有涂阳的患者在疗程的第2、5、6个月复查痰涂片找抗酸杆菌均阴转，且涂阴患者无阳转的情况发生。

2.4 复发情况

停药1年后复查，两者胸部显示病灶均无复燃情况发生且痰涂片均呈阴性，即均未见复发病例。

2.5 两组肝功能情况比较

对照组2HRZE/4HR肝功能损伤例数为31例，占对照组总例数的41.33%，试验组2HL2LfxE/4HL2的肝功能损伤例数为14例，占试验组总例数的17.95%，两组比较差异有统计学意义（字2=10.07，P<0.05），见表2。而试验组中度以上肝损为7例，占试验组肝损例数的50.00%，对照组中度以上肝损例数为23例，占对照组肝损例数的74.20%，两组比较差异有统计学意义（字2=49.12，P<0.05），见表3。

3 討论

2HRZE/4HR抗结核治疗方案是治疗初治肺结核的标准化短程治疗方案，经济且疗效肯定，但方案中的利福平和吡嗪酰胺的肝毒性相对较大。有研究认为在我国一线抗结核药物中肝损以吡嗪酰胺最为严重，而利福平次之。因为利福平在肝脏代谢后，在血液和脏器组织中均保持较高浓度，可直接损伤肝细胞，也可经胆道代谢后排入肝循环，干扰胆红素的排泄和摄取等其他途径造成肝损伤，其肝损害与用药时间和剂量呈正相关，其肝损害多发生于用药后的第6～49天。而吡嗪酰胺可蓄积于肝脏，阻断脱氢作用，增加自由基生成，从而诱导脂质过氧化造成肝损伤[11]。在肺结核合并慢性乙型肝炎患者或其携带者的情况下，可能相对更容易导致患者的肝功能损伤的情况发生。我们知道利福平是1956年由地中海链丝菌进取，为半合成的衍生物，呈砖红色结晶性粉末，难溶于水，在有机溶媒中溶解，对热相对稳定，低浓度抑菌，高浓度杀菌，其MIC为0.02～0.50 μg/ml，对细胞内外代谢旺盛和偶尔繁殖的B、C菌群者有作用，易进入细胞内通过与依赖DNA的RNA多聚酶的亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成过程停止，从而发挥其强大的杀菌作用;在空腹服用利福平后2 h血药浓度达到峰值，其在体内的有效血浓度可持续12 h以上，是全杀菌药和灭菌药。而利福喷丁1976年则是由意大利Leptit公司首先报道，与利福平同属利福霉素类药物，主要作用于细菌的RNA多聚酶，影响合成中的磷酸键的形成，抗菌谱与利福平相同，对结核杆菌、某些非结核分枝杆菌、麻风杆菌、金黄色葡萄球菌、某些病毒、衣原体等微生物有抗菌作用，其MIC为0.12～25 μg/ml，其抗结核菌的作用比利福平强2～10倍，其主要优点是对肝功能的损伤较利福平要小，另外由于它对非结核分枝杆菌有效，故而也常常用于非结核分枝杆菌感染的治疗。吡嗪酰胺为半杀菌药，对酸性环境中的结核杆菌具有杀菌作用，通过干扰结核分枝杆菌摄取氧或产生吡嗪酸而杀菌，2 h血药浓度达到高峰，有效血浓度则可维持15 h左右[12]，是标准化方案的强化期主要药物，但肝功能损害多见。高浓度的喹诺酮类药通过对细菌DNA旋转酶A亚单位的抑制作用，与利福平相同，喹诺酮类药对巨噬细胞内外的结核菌同样有强大的杀菌作用，按照其抗结核作用的强弱依次为莫西沙星≥加替沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星，加替沙星因其严重影响血糖等方面的严重副作用，目前我们国内一般不用，综合经济等方面因素，国内一般推荐首选左氧氟沙星。相对于吡嗪酰胺，喹诺酮类药物的肝功能损伤相对要轻许多，对肺结核伴慢性乙肝患者的安全性相对要高[13]。需要强调的是喹诺酮类药为具有杀菌作用的二线抗结核药，一般情况下初治结核患者不建议首先使用喹诺酮类，但作者个人认为特殊情况比如并乙肝病毒感染的情况下可以考虑使用，一定强调联合其他有效抗结核药物，减少或防止耐药的产生，同时要充分和患者沟通保证一次性有效治疗且治愈患者[14]。故在本研究中分别用L2和Lfx代替R和Z。

我国是“乙肝大国”也是“结核大国”，在我国肺结核患者常常合并有慢性乙型肝炎病毒感染，两者并发增加了临床治疗难度。结核病合并HBV较单纯的肺结核患者在接受抗结核治疗时更容易造成肝损，并且损伤的程度可能会更严重。因此要求我们在保证抗结核治疗疗效的同时应尽可能避免或减少减轻慢性乙型肝炎携带者的肝功能损伤的情况发生[15]。

用于初治肺结核病患者的2HRZE/4HR标准化短程抗结核方案在多年来的实施过程中，其疗效和作用得到了充分的肯定。该方案具有经济、疗效肯定、复发率低的优点。笔者认为在患者无特殊情况下应首先考虑采用此方案。但对慢性乙型肝炎或其携带者，接受2HRZE/4HR方案治疗时应充分权衡利弊[16]。对于肺结核伴慢性乙型肝炎病携带者或乙肝患者，运用一些措施，比如有些专家建议在抗结核治疗的同时使用保肝药物，在存在高病毒复制情况下使用抗病毒治疗有措施可减少轻中度肝损的出现[17]。但与此同时，在肺结核合并乙型肝炎病毒携带的情况下，探索一个与2HRZE/4HR疗效相近，同时肝功能损伤又相对较小、经济可行、个体化、优化的抗结核方案，从根本上降低这一类患者的药物性肝损害的发生率则是十分必要的[18]。本试验组大胆尝试突破，对乙肝病毒携带者采用2HL2LfxE/4HL2方案进行抗结核治疗，减少或避免了这类特殊患者的肝损情况的发生，在没有增加治疗周期的同时又保证了治疗效果，而且所有的试验组病例和对照组同样经1年观察并未发现停药后复发的情况发生，值得临床探索运用。

参考文献

[1]卫安娜，方怡，梁国添.抗结核药物性肝损伤临床危险因素分析[J].临床肺科杂志，2015，20（9）：1556-1559.

[2] World Hralth Organization.WHO report 2009-Global tuberculosis control[EB/OL].2012-12-20.

[3]曹欽，李之清.抗结核药物致乙肝病毒标志物阳性患者死亡1例报道[J].中西医结核研究，2011，3（4）：223-224.

[4]朱倬敏.抗结核药物对肺结核合并乙肝患者肝损伤的相关因素分析[J].医学理论与实践，2017，30（2）：1-4.

[5]孙其志，范明宽，刘晓敏.肺结核患者合并感染乙型肝炎病毒状况调查[J].襄阳职业技术学院学报，2018，17（1）：88-90.

[6]吕玉凤.两种不同化疗方案治疗肺结核合并乙型肝炎患者疗效及对肝功能的影响[J].实用肝脏病杂志，2014（5）：493-496.

[7]中华人民共和国卫生行业标准：肺结核诊断标准[S].北京：人民卫生出版社.

[8]陆荫英，李晶.2015版《慢性乙型肝炎防治指南》解读之：HBV感染相关HCC的随访监测[J].中国肝脏病杂志，2015（3）：36-39.

[9]兰小华.恩替卡韦治疗肺结核合并慢性乙型肝炎患者疗效观察[J].中国民康医学，2018，30（13）：42-43.

[10]凌云涛，陶臻.抗结核药物对肺结核并乙肝病毒感染者肝损害的影响[J].西北药学杂志，2018，33（3）：399-401.

[11]谢惠安，阳因太，林善梓.现代结核病学[M].北京：人民卫生出版社，2000：514-525.

[12]彭卫生，王英年，肖成志.新编结核病学[M].第2版.北京：中国医药科技出版社，2003：453-455.

[13]王巍，金关甫.结核病治疗药物研究新进展[J].传染病信息，2003，6（4）：159-160.

[14]黄泽标.左氧氟沙星联合其他抗结核药物治疗肺结核的临床疗效分析[J].北方药学，2018，15（1）：80-81.

[15] Lee B H，Koh W J，Choi M S，et al.Inactive hepatitis B surface antigen carrier state and hepatotoxicity during arttitubereulasis chemotherapy[J].Chest，2005，127（4）：1304-1311.

[16]宁洪叶，蒋贤高，施伎蝉.左氧氟沙星及利福喷丁胶囊治疗老年初治肺结核患者的疗效及安全性分析[J].中国生化药物杂志，2017，17（4）：238-240.

[17]覃红娟，谭守勇，邝浩斌，等.联合抗病毒治疗对肺结核HBV-DNA阳性患者药物性肝损害的预防作用研究[J].岭南急诊医学杂志，2015，20（3）：227-228.

[18]王景民，孙秀利，王新宏.肺结核合并慢性乙型肝炎患者抗结核治疗肝功能损害的临床分析[J].中国临床医生，2012，40（10）：40.

（收稿日期：2019-01-28） （本文编辑：张亮亮）