郭锋　陈素婷　刘冬明

【摘要】 目的：分析阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）合并冠心病（CHD）患者与纤维蛋白原（Fib）和同型半胱氨酸（Hcy）的关系。方法：选取2015年6月-2018年10月本院行多导睡眠图监测（PSG）确诊OSAHS患者90例，其中单纯OSAHS者50例为OSAHS组、OSAHS合并CHD者40例为OSAHS+CHD组，另选取本院经PSG检查正常者21例为对照组。检测并比较各组Hcy、Fib、睡眠呼吸参数（AHI、ODI、夜间最低SaO2、夜间平均SaO2），分析OSAHS患者Hcy、Fib水平与睡眠呼吸参数的相关性。结果：OSAHS+CHD组、OSAHS组Fib、Hcy、AHI、ODI水平均高于对照组，夜间最低SaO2、夜间平均SaO2均低于对照组，且OSAHS+CHD組Fib、Hcy水平均高于OSAHS组，差异均有统计学意义（P<0.05），但OSAHS+CHD组和OSAHS组各项睡眠呼吸参数比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;相关性显示，Fib水平与AHI呈正相关（P<0.05），与ODI、平均SaO2、最低SaO2均无相关性（P>0.05）;Hcy水平与AHI、ODI均呈正相关（P<0.01），与平均SaO2呈负相关（P<0.05），与最低SaO2无相关性（P>0.05）。结论：Fib、Hcy水平与OSAHS合并CHD有着密切关系，OSAHS患者夜间反复间断缺氧导致体内出现氧化应激，引起Fib及Hcy水平升高，促进OSAHS患者CHD的发生和发展。

【关键词】 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征; 冠心病; 同型半胱氨酸; 纤维蛋白原

Analysis of Fibrinogen and Homocysteine Levels in Patients with Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome Complicated with Coronary Heart Disease/GUO Feng，CHEN Suting，LIU Dongming.//Medical Innovation of China，2019，16（24）：0-031

【Abstract】 Objective：To analyze the relationship between obstructive sleep apnea hypopnea syndrome（OSAHS）complicated with coronary heart disease（CHD）and fibrinogen（Fib）and homocysteine（Hcy）.Method：A total of 90 patients with OSAHS diagnosed by polysomnography（PSG）from June 2015 to October 2018 were selected，among them，50 patients with OSAHS alone were OSAHS group and 40 patients with OSAHS complicated with CHD were OSAHS+CHD group.Another 21 patients with normal PSG examination in our hospital were selected as the control group.The Hcy，Fib，sleep breathing parameters（AHI，ODI，minimum SaO2 at night and average SaO2 at night）were measured and compared in each group.The correlation between Hcy and Fib levels and sleep breathing parameters in OSAHS patients was analyzed.Result：The levels of Fib，Hcy，AHI and ODI in OSAHS+CHD group and OSAHS group were higher than those of control group，the minimum SaO2 and average SaO2 at night were lower than those of control group，Fib and Hcy levels in OSAHS+CHD group were higher than those of OSAHS group，the differences were statistically significant（P<0.05），but the sleep breathing parameters of OSAHS+CHD group and OSAHS group were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.The correlation showed that Fib level was positively correlated with AHI（P<0.05），but not with ODI，average SaO2 and minimum SaO2（P>0.05），Hcy level was positively correlated with AHI and ODI（P<0.01），negatively correlated with average SaO2（P<0.05），and not with minimum SaO2（P>0.05）.Conclusion：Fib and Hcy levels are closely related to OSAHS combined with CHD，repeated intermittent hypoxia at night in OSAHS patients leads to oxidative stress in vivo，which leads to increased levels of Fib and Hcy，and promotes the occurrence and development of CHD in OSAHS patients.

【Key words】 Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome; Coronary heart disease; Homocysteine; Fibrinogen

First-authors address：Pingxiang Peoples Hospital，Pingxiang 337000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.24.008

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是指睡眠呼吸过程中反复出现的上气道完全或不完全阻塞，伴有呼吸暂停和低通气现象，导致夜间反复发生低氧血症、高碳酸血症、酸中毒、胸内负压增大和睡眠结构紊乱。多项研究表明，OSAHS可以促进动脉粥样硬化进展，增加冠心病（coronary heart disease，CHD）发病率和病死率，是CHD发生发展的独立危险因素[1-2]。纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）是一种急性时相蛋白，影响血浆黏度，导致血液流变学改变，可促进动脉粥样硬化的形成。研究发现，增高的Fib与未来心血管危险事件的发生率相关[3]。而血清中同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）浓度过高，可引起高血压、脑卒中、心肌梗死、动脉粥样硬化等疾病[4]，也是CHD的独立危险因素。本研究通过检测OSAHS及OSAHS合并CHD患者Fib及Hcy水平并与对照组进行比较，旨在分析Fib、Hcy与OSAHS合并CHD的相关性，进一步探讨其在OSAHS合并CHD中的作用。现报道如下。

1 资料與方法

1.1 一般资料 选取2015年6月-2018年10月本院门诊或住院进行多导睡眠图监测（polysomnography，PSG）确诊为OSAHS的患者90例，其中单纯OSAHS者50例为OSAHS组、OSAHS合并CHD者40例为OSAHS+CHD组;另选取本院经PSG检查正常者21例为对照组。（1）诊断标准：①OSAHS诊断指标按照中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组制定的《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》2011年修订版的标准[5];②CHD诊断标准按照国际通用目测直径法，血管狭窄程度=（狭窄部位近心端正常血管直径-狭窄处直径）/狭窄段近心端血管直径×100%，冠状动脉造影显示主要分支血管内径狭窄程度>50%诊断为CHD[6]。（2）纳入标准：患者均经详细询问病史，体格检查及实验室检查，符合相应的诊断标准;3个月内无创伤、手术史。（3）排除标准：急慢性感染性疾病;慢性阻塞性肺疾病;严重肝肾疾病者;肿瘤、血液病、创伤者;自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等。本研究经本院伦理学委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 方法 （1）PSG检测：受试者在至少7 h睡眠过程中，采用澳大利亚康迪PSG系统，连续记录经鼻气流压力、胸腹呼吸运动、体位及鼾声、脑电图、眼电图、颌下肌电图、心电图和血氧饱和度（blood oxygen saturation，SaO2）。监测结果先由机器自动分析后，再经专业研究人员判读，计算出主要睡眠呼吸参数，包括呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）、氧减指数（oxygen desaturation index，ODI）、夜间平均SaO2、夜间最低SaO2。（2）炎症指标测定：受试者均在PSG检查结束后半小时内抽取肘静脉血10 mL，采用酶法，使用贝克曼AU5800生化分析仪检测Hcy;采用凝固法，使用sysmex CA7000检测Fib。

1.3 观察指标 比较三组Hcy、Fib、睡眠呼吸参数;分析90例OSAHS患者Hcy、Fib水平与睡眠呼吸参数的相关性。

1.4 统计学处理 使用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，两组间比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验;单变量相关性采用Pearson相关性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组基线资料比较 OSAHS组男41例，女9例，年龄（55.6±12.9）岁，体重指数（BMI）（27.2±3.7）kg/m2。OSAHS+CHD组男33例，女7例，年龄（58.9±10.5）岁，BMI（27.7±3.2）kg/m2。对照组男17例，女4例，年龄（55.7±9.4）岁，BMI（26.7±3.8）kg/m2。三组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 三组Fib、Hcy水平比较 三组Fib、Hcy水平比较，差异均有统计学意义（P<0.01），其中OSAHS+CHD组、OSAHS组Fib、Hcy水平均高于对照组，且OSAHS+CHD组Fib、Hcy水平均高于OSAHS组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 三组睡眠呼吸参数比较 三组AHI、ODI、夜间最低SaO2、夜间平均SaO2比较，差异均有统计学意义（P<0.05），其中OSAHS+CHD组和OSAHS组AHI、ODI均高于对照组，夜间最低SaO2、夜间平均SaO2均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），但OSAHS+CHD组和OSAHS组各项睡眠呼吸参数比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.4 患者Fib及Hcy水平与睡眠呼吸参数的相关性 相关性显示，Fib水平与AHI呈正相关（r=0.271，P<0.05），与ODI、夜间平均SaO2、夜间最低SaO2均无相关性（r=0.187、-0.125、-0.181，P>0.05）;Hcy水平与AHI、ODI均呈正相关（r=0.361、0.294，P<0.01），与夜间平均SaO2呈负相关（r=-0.258，P<0.05），与夜间最低SaO2无相关性（r=-0.047，P>0.05）。

3 讨论

OSAHS是一种临床常见且有一定潜在危险的综合征，主要临床表现为睡眠打鼾伴呼吸暂停或憋醒，日间思睡，可导致心、肺、脑、血管等多器官并发症。CHD的发生发展是一个慢性复杂的病理生理过程，是多因素、多因子共同参与和相互作用的结果，研究发现，凝血纤溶系统异常、血管内皮细胞损伤，机体的急慢性炎症性及感染均参与其中[7-8]，且OSAHS与CHD的发生和发展关系密切[9-10]，但关于OSAHS诱发和加重CHD的确切机制目前尚未完全清楚。有研究表明，氧化应激触发的慢性炎性反应、冠脉内皮损伤是两者联系的可能机制之一[11]。

Fib是由肝细胞合成的糖蛋白，参与凝血过程，是血栓形成的主要物质，在组织损伤后能够阻止血液流失。OSAHS患者夜间低通气及缺氧导致机体氧化应激增强，出现应激反应，可刺激体内急性期反应蛋白Fib增加。Fib水平升高后可通过诱导红细胞聚集以及聚合作用，导致血液系统高黏滞度及高凝状态。Fib与血小板膜表面的受体特异性地结合，促进血小板聚集，导致凝血-纤溶功能失衡，促进动脉粥样硬化的形成[12]。研究表明，在健康中年人中，血浆Fib水平与CHD、中风及其他血管疾病的致死率密切相关[13]。随着Fib水平升高，患者的动脉粥样硬化越严重，发生冠脉事件的比例更高，病死率也随之升高[14]。OSAHS患者的Fib增高系OSAHS诱导的体内氧化应激，导致体内生化神经体液调节、炎症及代谢方面的紊乱共同作用所致，且其含量与OSAHS严重程度有相关性[3]。本研究结果显示，OSAHS+CHD组、OSAHS组Fib水平高于对照组（P<0.05）;相关性显示，Fib水平与AHI呈正相关（P<0.05），提示OSAHS患者存在Fib水平的增高，且Fib的升高水平与OSAHS的严重程度相关;OSAHS+CHD组Fib水平高于OSAHS组（P<0.05），提示OSAHS患者体内增高的Fib可能参与CHD的发生和发展。

Hcy是一种含硫分子的氨基酸，是蛋氨酸的代谢产物。高Hcy血症患者可较早出现动脉粥样硬化，是心血管疾病的独立危险因素[15]。高Hcy可通过自身氧化修饰使血管内皮细胞受损，促进低密度脂蛋白氧化及沉积，导致脂代谢紊乱及血管平滑肌细胞增生，抑制血管再生，促进血栓形成，进而参与冠状动脉粥样硬化的发生发展[16]。来自一份对无并发症OSAHS患者的Meta分析研究表明，OSAHS患者血清Hcy水平明显高于对照组，在中重度OSAHS患者中尤为明显[17]。OSAHS患者反复间歇性缺氧和微觉醒，可导致体内出现氧化应激。Hcy主要通过氧化应激作用造成血管内皮功能损伤，在OSAHS患者氧化应激过程中起着至关重要的作用。研究发现，OSAHS患者血清Hcy水平变化可能与氧化应激的作用密切相关[18]。OSAHS并发CHD的过程中，也与高Hcy水平有着密切关系[19]。本研究结果显示，OSAHS+CHD组、OSAHS组Hcy水平均高于对照组（P<0.05），OSAHS+CHD组Hcy水平高于OSAHS组（P<0.05）;相关性显示，Hcy水平与AHI、ODI均呈正相关（P<0.01），与夜间平均SaO2呈负相关（P<0.05），说明合并CHD的OSAHS患者存在着高Hcy水平，Hcy水平升高后可能通过促进氧化应激、激活内质网应激、损伤内皮细胞、促进炎症免疫反应等机制参与CHD的发生和发展[20]。

综上所述，Fib、Hcy水平与OSAHS合并CHD有着密切关系，OSAHS患者夜间反复间断缺氧导致体内出现氧化应激，引起Fib及Hcy水平升高，促进OSAHS患者CHD的发生和发展。由于本研究时间尚短，样本量相对较少，尚需长时间、大样本临床研究予以进一步证实。

参考文献

[1] Fava C，Montagnana M，Favaloro E J，et al.Obstructive sleep apnea syndrome and cardiovascular diseases[J].Semin Thromb Hemost，2011，37（3）：280-297.

[2] Linz D，Woehrle H，Bitter T，el al.The Importance of Sleep-Disordered Breathing in Cardiovascular Disease[J].Clin Res Cardiol，2015，104（9）：705-718.

[3] Kaptoge S，Di Angelantonio E，Pennells L，et，al.C-reactive protein，fibrinogen，and cardiovascular disease prediction[J].

N Engl J Med，2012，367（14）：1310-1320.

[4] Montalescot G，Ankri A，Chadefaux-Vekemans B，et al.Plasma homocysteine and the extent of atherosclerosis in patients with coronary artery disease[J].Int J Cardiol，1997，60（3）：295-300.

[5]中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障礙学组.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011年修订版）[J].中华结核和呼吸杂志，2012，35（1）：9-12.

[6] Tan A，Hau W，Ho H H，et al.OSA and coronary plaque characteristics[J].Chest，2014，145（2）：322-330.

[7] Farcas A D，Rusu A，Stoia M A，et al.Plasma leptin，but not resistin，TNF-a and adiponectin，is associated with echocardiographic parameters of cardiac remodeling in patients with coronary artery disease[J].Cytokine，2018，103：46-49.

[8] Tzanis G，Bonou M，Benetos G，et al.Thermal heterogeneity of carotid arteries as a novel biomarker in patients with diabetes mellitus assessed for coronary artery disease[J].Int J Cardiol，2018，262：20-24.

[9] Gami A S，Olson E J，Shen W K，et al.Obstructive sleep apnea and the risk of sudden cardiac death：a longitudinal study of 10701 adults[J].J Am Coll Cardiol，2013，62（7）：610-616.

[10] Cheung Y Y，Tai B C，Loo G，et al.Screening for obstructive sleep apnea in the assessment of coronary risk[J].Am J Cardiol，2017，119（7）：996-1002.

[11] Gozal D，Kheirandish-Gozal L.Cardiovascular morbidity in obstructive sleep apnea oxidative stress，inflammation，and much more[J].Am J Respir Crit Care Med，2008，177（4）：369-375.

[12]刘瑞双，陈茂.纤维蛋白原对冠状动脉粥样硬化性心脏病影响的研究进展[J].华西医学，2018，33（3）：342-347.

[13] Danesh J，Lewington S，Thompson S G，et al.Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality：an individual participant metaanalysis[J].JAMA，2005，294（14）：1799-1809.

[14] Espinola-Klein C，Rupprecht H J，Bickel C，et al.Inflammation，atherosclerotic burden and cardiovascular prognosis[J].Atherosclerosis，2007，195（2）：e126-e134.

[15] Dai J，Li W，Chang L，et al.Role of redox factor-1 in hyperho-cysteinemia accelerated atheroselerosis[J].Free Radic Biol Med，2006，41（10）：1566-1577.

[16]廉瑞，楊闯，侯秀伟，等.同型半胱氨酸与冠心病关系及相关机制的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2018，26（4）：5-8.

[17] Li K，Zhang J，Qin Y，et al.Association between Serum Homocysteine Level and Obstructive Sleep Apnea：A Meta-Analysis[J].Biomed Res Int，2017，2017：7234528.

[18]李洁，王翎，蒋敏，等.血清同型半胱氨酸与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者氧化应激的关系[J].中华医学杂志，2014，94（32）：2510-2513.

[19] Shenoy V，Mehendale V，Prabhu K，et al.Correlationof serum homocysteine levels with the severity of coronary artery disease[J].Indian J Clin Biochem，2014，29（3）：339-344.

[20] Martí-Carvajal A J，Solà I，Lathyris D，et al.Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events[J].Cochrane Database Syst Rev，2017，17（8）：CD006612.

（收稿日期：2018-12-07） （本文编辑：董悦）