王 田,蒋在军,杜 卫,刘 辉*

(1.大连医科大学研究生学院,辽宁 大连116000;2.大连大学附属新华医院;3.解放军第967医院 神经内科)

轻型卒中其主要特点为症状轻微和非致残性，定义为：美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≤3分或≤5分，或改良Rankin量表评分≤3分[1]。国内外临床研究[2,3]分析了轻型卒中短期内氯吡格雷联合阿司匹林强化抗血小板治疗的利弊，表明强化血小板治疗带来获益的同时，也带来了脑出血风险的增加，但脑微出血(CMBs)的存在对轻型卒中患者可能带来影响。因此对于轻型卒中的CMBs影像特征和危险因素的探讨和强化抗血小板治疗后脑出血风险的评估，有助于早期识别高危风险患者，为临床诊治提供依据及指导。

1 资料和方法

1.1 研究对象2017年8月至2018年8月大连市解放军第967医院神经内科连续入院的急性缺血性卒中患者，纳入标准:(1)诊断标准符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[4]；(2)发病72小时内；(3)头颅MRI检查提示新发脑梗死；(4)NIHSS评分≤5分；(5)年龄大于40 岁。排除标准:(1)头颅CT/MRI 检查提示出血性脑血管病；(2) NIHSS评分>5分；(3) 潜在脑出血因素(如：脑血管畸形、肿瘤、动脉瘤)；(4)可疑为脑淀粉样血管病患者；(5)伴严重内脏疾病或血液系统疾病；(6)在时间窗内接受溶栓治疗、已经或需要抗凝治疗、随访期行血管介入治疗；(7)存在幽闭恐惧症等心理疾病,不能完成MRI 检查者。本研究获得我院医学伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1MRI检查 所有患者在发病72小时内均完成头颅CT及MRI检查，包括常规T1WI、T2WI、FLAIR、DWI及磁敏感加权成像(SWI)序列，部分患者行MRA检查。MRI机型为GE HDX 1.5T singe。SWI序列参数：TR300ms，TE40ms，Flip angle 200，Fov24×18,Matrix256×160，Slice thickness 5 mm，Gap1.5 mm，NEX0.96。MRI影像由2位经验丰富、不了解研究设计和临床情况的影像医师判读。

1.2.2CMBs的定义及部位分类 CMBs为SWI序列上小的，圆形或卵圆形，大小均一，直径<10 mm的低信号病灶，注意除外钙化、血管流空影等假象。CMBs的部位按解剖位置[5]可分为：①皮层-皮层下(包括皮层下U型纤维)；②深部：包括基底节、丘脑、内囊、外囊、胼胝体和脑室周围的脑白质；③幕下：包括脑干和小脑。

1.2.3分组及观察 根据SWI检查结果是否存在脑微出血病灶，将患者分为CMBs(-)和CMBs(+)两组。抗血小板治疗符合《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》[8]推荐意见，入院后给予口服阿司匹林(100 mg)+负荷剂量氯吡格雷(300 mg)治疗，其后第2到21天给予阿司匹林(100 mg)+氯吡格雷(75 mg)治疗，21天后选择阿司匹林(100 mg/天)或者氯吡格雷(75 mg/天)继续缺血性脑卒中二级预防。统计各组基线情况，入院后收集年龄、性别、既往高血压史、糖尿病史、冠心病史、房颤史、吸烟史、高脂血症史及既往脑卒中史等临床基本资料。入院后次日清晨抽空腹静脉血化验血常规、肌酐、尿酸、估算肾小球滤过率(eGFR)、同型半胱氨酸、血脂等生化指标，并统计记录。统计入院时CMBs(+)组的数量、部位，随访观察3-12个月内脑出血事件发生情况。

2 结果

2.1 入组患者基本情况符合入组条件患者101例，随访期间内患者及家属不配合2例、失联2例已排除，最终共收集符合入组条件且完成随访的轻型卒中患者97例，男68例，女29例，男女比约2.3∶1，年龄44-88岁，平均(69.75±10.52)岁。其中CMBs(+)有54例(55.67%)，CMBs(-)有43例(44.33%)。CMBs数目共313个，平均5.80个。CMBs的发生部位检出率由高到低依次为基底节区(37.04%)、颞叶或颞叶白质(22.22%)、脑干(11.11%)、枕叶(9.26%)、小脑(7.41%)、顶叶或顶叶白质(5.56%)、深部白质(3.70%)、额叶或额叶白质(3.70%)。CMBs数目为1个有22例(40.74%)，2-4个有15例(27.78%)，5-10个有6例(11.11%)，>10个有11例(20.37%)。

2.2 2组一般临床资料比较两组患者年龄、糖尿病史、脑白质高信号、认知功能减退、既往脑出血史、既往脑梗死史、口服抗血小板药物史比较，差异有统计学意义(P<0.05)。两组高血压史、冠心病史、高脂血症、房颤、吸烟史、肌酐、尿酸、eGFR、同型半胱氨酸、总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3 多因素Logistic回归分析将单因素分析有统计学意义的变量进行二元Logistic回归分析，发现糖尿病史是轻型卒中CMBs发生的独立危险因素(P<0.05)，而与年龄、脑白质高信号、认知功能减退、既往脑出血史、既往脑梗死史、口服抗血小板药物史无独立相关性。见表2。

2.4 随访期结果平均随访5.46(±1.90)个月，最终电话随访69例(71.13%)，门诊及住院随访共28例(28.87%)(其中复查头颅CT 12例，复查头颅MRI 16例)。97例轻型卒中患者在随访期内均未出现脑出血事件。

3 讨论

目前氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗，在轻型卒中的治疗中已达成共识。一项荟萃分析[7]总结了37个研究中分别来自不同国家的20 988位入选者发现，在使用抗血小板治疗的入选者中，CMBs检出率很高，并且其中伴有CMBs的脑出血发病率更高(OR=3.40,95%CI:2.00-5.78;P=0.000)。因此，对轻型卒中合并CMBs患者影像学特征、相关危险因素分析及经强化抗血小板治疗后短期内脑出血风险的评估，具有一定的临床意义。

表1 CMBs(+)组和CMBs(-)组的临床资料比较

表2 CMBs(+)组与CMBs(-)组的Logistic回归分析

CMBs在缺血性脑卒中患者中检出率为35%-71%[8]。本研究中，CMBs检出率为55.67%,与文献报道相符。CMBs的病理生理机制主要有2种，脑淀粉样血管病变和高血压性微血管病变，前者主要与严格的脑叶CMBs有关，后者主要与深部或幕下CMBs有关[9]。本研究中，CMBs(+)组高血压病的患病率为68.5%，CMBs的发生部位主要为深部或幕下(59.2%)，最多位于基底节区，与王小强等[10]的报道一致。Liu等[11]的研究表明，血压的高变异性将增加深部CMBs的风险和加速CMBs的形成。另一项研究[12]结果，高血压史与深部CMBs显著相关。相关研究报道，年龄的增长与CMBs的发生独立相关[13]。本研究单因素分析发现高龄是CMBs发生的危险因素，但经多因素Logistic回归分析后发现，年龄与CMBs并不是独立相关，可能与样本量较少有关。Chung等[14]的研究表明严格的脑叶CMBs与认知功能减退，特别是视觉空间的功能有关。本研究结果表明，认知功能减退与CMBs发生有相关性，但不是其独立危险因素，未来应在扩大样本量的同时将不同部位的CMBs与具体认知功能行相关分析。脑白质高信号与CMBs均属于脑小血管病，有研究表明中-重度深部脑白质高信号与CMBs发生独立相关[12]。而本研究发现脑白质高信号并不是CMBs的独立危险因素，未来需对脑白质高信号病变严重程度与CMBs发生行进一步比较。另外本研究发现，既往脑出血史、既往脑梗死史、口服药物抗血小板史与CMBs发生有关，但并不是其独立危险因素，与葛二豪等[15]的研究结果一致。本研究还显示，性别、冠心病史、高脂血症、房颤史、吸烟史、肌酐、尿酸、估算肾小球滤过率、同型半胱氨酸、总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯与轻型卒中CMBs发生无关。

同时，本研究结果表明，糖尿病史为轻型卒中CMBs发生的独立危险因素(OR=0.337,95%CI：0.131-0.869;P=0.024)。糖尿病患者在全球范围内正不断增长，据估计目前已经超过了4亿，同时糖尿病患者的卒中发病率较未患糖尿病的人群高达2到3倍[16]。NOMAS研究是一项对非卒中、不同种族人群的CMBs危险因素探讨的队列研究，虽然NOMAS研究未对糖尿病史与CMBs发生的相关性作进一步统计学研究，但其结果表明降糖药物的使用是CMBs形成的独立危险因素[17]。

Lau等[18]的研究指出，与无CMBs的患者相比，口服抗血小板治疗的TIA或缺血性卒中患者CMBs ≥5个增加了13倍脑出血的风险。然而，我们收集的54例所有合并CMBs的轻型卒中患者(其中包括17例CMBs数目≥5个的患者)在严格给予氯吡格雷联合阿司匹林强化抗血小板治疗后，平均随访5.46(±1.90)个月，均未出现脑出血事件。推测原因可能是：①本研究患者均为轻型卒中，NIHSS评分低，其中绝大部分患者颅内病灶多为腔隙性脑梗死，血脑屏障破坏程度轻，出血转化或症状性脑出血的风险低；②本研究样本量较少，且随访时间较短。

总之，轻型卒中CMBs的发生与糖尿病史独立相关。要求我们在临床工作中对伴有糖尿病的轻型卒中患者应加以关注，加强对其血糖的监测和管理，控制好血糖水平。对于合并CMBs的轻型卒中患者，给予氯吡格雷和阿司匹林强化抗血小板治疗后短期内脑出血风险小，在临床上可正常按照目前指南给予抗血小板二级预防治疗,但仍需要更大样本的多中心研究及更长的临床随访观察时间。