吴 霞， 韩书珍， 王传清， 何磊燕， 王爱敏， 俞 蕙

肺炎链球菌是引起儿童社区获得性感染的主要病原菌之一。该菌可定植于正常人的鼻咽部，尤其是6岁以下儿童中的鼻咽部携带率最高[1]。肺炎链球菌可引起鼻窦炎、中耳炎、支气管炎、肺炎等非侵袭性感染，也可引起脑膜炎、败血症等侵袭性感染，其所致脑膜炎发病率及病死率较高。目前肺炎链球菌已成为5岁及以下儿童细菌性脑膜炎的主要病因。本文对复旦大学附属儿科医院经血液和/或脑脊液培养确诊的20例肺炎链球菌脑膜炎住院患者进行回顾性分析，现将结果报道如下。

1 材料与方法

1.1 资料来源

2013年1月1日-2017年12月31日复旦大学附属儿科医院收治入院肺炎链球菌脑膜炎患者20例。纳入标准：血和/或脑脊液培养为肺炎链球菌，脑脊液检查表现为压力增高，外观混浊似米汤样，白细胞总数显著升高，分类以中性粒细胞为主，糖含量明显降低，蛋白含量显著增高。化脓性脑膜炎诊断标准依据《诸福棠实用儿科学》第8版标准[2]。

1.2 资料分析

采用回顾性研究，收集肺炎链球菌脑膜炎患儿的一般情况 、性别、年龄、发病月份、疫苗接种情况、基础疾病、临床症状和体征、实验室检查结果、治疗与预后、病原菌药敏结果，并进行描述性分析。

1.3 细菌鉴定及药敏试验

所有菌株均为我院微生物实验室分离，采用自动化细菌鉴定及药敏分析仪（VITEK 2-Compact，法国生物梅里埃公司），并采用纸片扩散法及E试验做补充，其中，青霉素采用E试验法，红霉素、克林霉素、甲氧苄啶-磺胺甲唑、左氧氟沙星、万古霉素、利奈唑胺采用纸片扩散法，药敏平板为羊血MH平板。药物敏感性试验判断标准采用美国临床与实验室标准化协会（CLSI）2016年标准[3]，血培养及脑脊液分离菌株的判断标准均按脑膜炎标 准。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件进行数据处理，数据资料采用均数±标准差或中位数描述分布，两组间差异采用非参数检验（Mann-Whitney检验），组间百分比差异采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

20例肺炎链球菌脑膜炎患儿中男12例 ，女8例；年龄2个月～13岁9个月 ，其中≤1岁10例 ，＞1～3岁1例，＞3～5岁5例，＞5岁4例 ；发病季节以12月份最多（5例），其次为6、9、11月份（各3例）。20例标本来源为：血培养阳性而脑脊液培养阴性2例，脑脊液培养阳性而血培养阴性13例，血培养和脑脊液培养均阳性5例。患有基础疾病者5例，包括1例大疱表皮松解症并已接受造血干细胞移植（ 13岁9个月），3例脑脊液鼻漏（分别为3岁3个月，3岁4个月，3岁5个月），1例颅脑外伤（9岁8个月）；3例脑脊液漏和1例颅脑外伤患儿均为脑脊液培养肺炎链球菌阳性，血培养阴性。20例患儿中，12例（60.0%）发病前未接种肺炎链球菌疫苗，8例接种情况不详。

2.2 临床表现

不同年龄组患儿临床特征见表1，青霉素敏感与耐药肺炎链球菌（PSSP，PRSP）所致感染病例临床特征见表2。并发症包括硬脑膜下积液9例，脑积水1例，脑梗死1例，继发性癫痫1例，听力损害1例。其中，PSSP所致病例并发症包括硬脑膜下积液2例，脑梗死1例。电话随访并发症患儿，9例硬脑膜下积液患儿死亡2例，好转7例（包括3例无后遗症，2例因不同程度运动障碍在康复治疗中，2例目前失访）；1例脑梗死死亡；1例脑积水和1例继发性癫痫、1例听力损害患儿失访。

2.3 实验室检查

对婴幼儿组（≤3岁）与儿童组（＞3岁）的外周血及脑脊液结果进行比较，结果如表3。≤3岁组患儿的C反应蛋白、降钙素原高于＞3岁组（P＜0.05），而外周血白细胞、中性粒细胞比例以及脑脊液白细胞、蛋白、糖在两个年龄组间差异无统计学意义（P＞0.05）。并发硬膜下积液及脑积水患儿共10例，与无并发症组相比，其外周血炎性指标及脑脊液炎性指标在两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表 1 不同年龄组肺炎链球菌脑膜炎患儿的临床特征Table 1 Clinical characteristics of pneumococcal meningitis in children by age group

表2 PSSP和PRSP所致感染病例临床特征Table 2 Clinical characteristics of meningitis caused by PSSP or PRSP

2.4 治疗与预后

20例患儿治疗用药方案为：3例应用头孢曲松（100 mg·kg-1·d-1，1次/12 h），7例头孢曲松（100 mg·kg-1·d-1，1次/12 h）联合万古霉素（60 mg·kg-1·d-1，1次/6 h），8例万古霉素（60 mg·kg-1·d-1，1次/6 h）联合美罗培南（120 mg·kg-1·d-1，1次/8 h），1例头孢曲松（100 mg·kg-1·d-1，1次/12 h）联合青霉素（20万U·kg-1·d-1，1次/6 h），1例万古霉素（60 mg·kg-1·d-1，1次/6 h）。抗感染治疗过程中，同时应用地塞米松治疗者12例。经治疗后，治愈或好转14例（疗程14～30 d），死亡1例，放弃治疗5例（现存活1例，死亡4例）。

2.5 细菌耐药性分析

20株肺炎链球菌青霉素E试验5株敏感，15株耐药。纸片扩散法的耐药情况见表4。

表3 不同年龄组肺炎链球菌脑膜炎患儿的外周血和脑脊液结果比较Table 3 Laboratory tests of peripheral blood and cerebrospinal fl uid in children with pneumococcal meningitis by age group

表4 20株肺炎链球菌对抗菌药物耐药性Table 4 Antimicrobial susceptibility of 20 strains of Streptococcus pneumoniae isolated from children with meningitis（n）

3 讨论

肺炎链球菌可引起儿童侵袭性感染（如脑膜炎、血流感染），其在全球发病率高 。侵袭性肺炎链球菌病（invasive pneumococcal disease，IPD） 儿童患者的病死率高 （11%～60%），且存活患儿中25%～50%患有严重的神经系统后遗症[4]，IPD多发生在2岁以下男孩，好发于秋冬季[5]。有研究对儿童肺炎链球菌脑膜炎病例进行危险因素分析，34%存在危险因素，最常见因素为解剖异常[6]。本组＞3岁患儿9例，男童比例高，病死率为25%（5/20）； 5例患有基础疾病中的3例脑脊液漏和1例颅脑外伤患儿均为脑脊液培养肺炎链球菌阳性，血培养阴性，推测其感染途径可能是通过异常解剖结构直接感染。4例病初患有中耳炎患儿均为脑脊液培养阳性，血培养阴性，推测其感染途径为邻近组织器官感染。6例患儿合并脓毒症，血培养均阳性，推测其感染途径为经血流感染。6例合并呼吸道感染，脑脊液培养阳性而血培养阴性，推测其感染途径为通过呼吸道入侵血流，即通过一过性菌血症而后侵入脑膜。

不同年龄患儿临床表现有差异，小年龄患儿意识水平往往较低，并且更可能出现精神状态的改变[7]。本研究中，≤1岁组患儿抽搐的发生率高于＞1岁组，≤3岁组患儿并发症的发生率高于＞3岁组。据报道，1岁以下患儿的脑脊液白细胞计数及多核细胞比例低于大年龄患儿， 1月龄至4岁患儿的外周血白细胞计数及中性粒细胞比例均低于5～17岁儿童[8]。本研究中，≤3岁组患儿的外周血C反应蛋白、降钙素原高于＞3岁组。

目前肺炎链球菌的耐药性日益显现，对青霉素耐药率59.7%～88.2%，头孢噻肟1.5%～40.5%，红霉素22%～77%，克林霉素20.6%～46%，甲氧苄啶-磺胺甲唑45%～100%，万古霉素0[9-10]。国内儿童患者肺炎链球菌耐药性监测，脑脊液分离株对青霉素、头孢曲松、头孢噻肟、甲氧苄啶-磺胺甲唑、克林霉素、红霉素的耐药率分别为86.9%、18.0%、29.7%、69.6%、95.9%、97.9%，未发现对万古霉素、利奈唑胺耐药株，其中有68.9%菌株为青霉素耐药头孢曲松敏感[11]。目前对于临床高度怀疑肺炎链球菌脑膜炎的经验治疗推荐第三代头孢菌素，或第三代头孢菌素与万古霉素联合治疗[12]。一旦获得脑脊液培养和药敏结果，则应据此调整药物。本研究中，肺炎链球菌对万古霉素、利奈唑胺、左氧氟沙星全部敏感，对红霉素、克林霉素、甲氧苄啶-磺胺甲唑、青霉素的耐药率较高。本研究中4例患儿接受头孢曲松而未联合万古霉素/美罗培南抗感染治疗后病情好转，其中1例为青霉素敏感，故推测其他3例对头孢曲松敏感。5例PSSP患儿治疗方案为头孢曲松治疗1例，美罗培南联合万古霉素3例，头孢曲松联合万古霉素1例。该5例PSSP患儿中，4例病情危重，故在获得肺炎链球菌药敏结果后，并未予抗生素降级，最终转归为死亡1例（并发脑梗死），放弃后死亡2例（1例并发中枢性呼吸衰竭，1例并发脑疝）。另外，有研究表明，肺炎链球菌脑膜炎引起的死亡和后遗症是由于宿主对病原体的高反应性所致[13-14]。因此，已发现用地塞米松辅助治疗可显著降低肺炎链球菌脑膜炎的病死率和后遗症。但也有研究表明地塞米松不能减少儿童患者肺炎链球菌脑膜炎的病死率及神经系统后遗症[15]。因此，地塞米松是否同时使用并未获得统一共识。本研究中，应用地塞米松治疗者与未使用者相比，没有表现出更低的病死率及并发症，可能与本研究病例较少有关。

肺炎链球菌疫苗是预防侵袭性肺炎链球菌感染的有效措施 。计划免疫引入肺炎链球菌疫苗后，肺炎链球菌脑膜炎病死率显著下降[16]。 肺炎链球菌疫苗于2008年底进入中国，用于预防2岁以下儿童。2014年研究显示，肺炎链球菌疫苗覆盖率为11.4%[17]。本研究中， 12例未接种肺炎链球菌疫苗，8例接种情况不详，电话随访中，目前2例脑脊液漏患儿已遵医嘱接种了肺炎链球菌疫苗，至今未再发生化脓性脑膜炎。

肺炎链球菌在儿童感染率及病死率高，尤其是其引起的肺炎链球菌脑膜炎病情尤为严重。不同年龄患儿临床特征有所差异，婴幼儿的外周血炎性指标及并发症发生率更高。肺炎链球菌脑膜炎患儿需要尽早给予第三代头孢菌素或第三代头孢菌素联合万古霉素抗感染治疗。肺炎链球菌疫苗接种是预防肺炎链球菌侵袭性感染的有效措施，可显著降低其发病率与病死率，降低其对社会造成的负担。