蔡妙甜， 范春蕾， 李 磊， 丁惠国， 董培玲

肝脓肿是由细菌、真菌、寄生虫等病原体经各种途径侵入肝脏实质导致的化脓性病变[1]，是常见的肝脏感染性疾病。资料显示美国肝脓肿年发病率约为3.6/10万，且每年以平均4.1%的速度增长[2]。免疫缺陷是肝脓肿患者发病及死亡的重要危险因素之一[3]。艾滋病合并肝脓肿的患者人数也呈增长趋势。为进一步阐述这类患者的临床和预后特点，本研究对艾滋病及非艾滋病肝脓肿患者的临床资料进行了回顾性对照分析。

1 材料与方法

1.1 研究对象

筛选2013年1月-2018年8月于北京佑安医院住院的肝脓肿患者，要求：①年龄≥18岁；②病历资料完整；③排除合并肝硬化、肝胆系统肿瘤或有肝胆系统介入治疗、支架植入、肝移植病史者；④排除6个月内有神经系统、心、肺、胃肠手术或肿瘤放、化疗史的患者。肝脓肿诊断主要基于临床症状及体征、影像学（B超、CT或MRI）及微生物培养（肝脓液和/或血液）结果。艾滋病患者诊断符合中华医学会感染病学分会颁布的《艾滋病诊疗指南第三版（2015版）》[4]。纳入患者按有无艾滋病分为艾滋病组和对照组。

1.2 方法

1.2.1 临床资料 通过院内电子病历系统采集患者主要临床表现、基线实验室指标、入院24 h内急性生理和慢性健康评分（APACHE Ⅱ评分）和序贯器官衰竭评分（SOFA评分）、影像学（B超、CT或MRI）检查、肝脓液/血液培养结果、治疗与疗效、合并症与并发症、院内死亡情况等。

疗效评估截止至出院时，判定标准为：①痊愈，指症状、体征消失，脓肿完全吸收；②显效，指症状、体征消失，脓肿明显吸收（治疗前后肝脓肿灶最长径减少≥50%）；③好转，指症状、体征好转，脓肿有所吸收（治疗前后肝脓肿灶最长径减少＜50%）；④无效，指症状、体征、脓肿体积无明显变化甚至加重；⑤死亡。痊愈、显效和好转视为治疗有效。治疗无效及院内死亡视为不良预后。

1.2.2 肝脓液、血液培养污染菌鉴定 肝脓液、血液标本采集严格执行无菌操作并床旁接种培养瓶（美国BD公司）。同一患者同种标本同时多瓶培养或多日多次培养出同一菌种按1株计算。肝脓液/血液培养检出皮肤常见定植菌如凝固酶阴性葡萄球菌、棒状杆菌等时，如符合以下至少一项条件可判定为污染菌：①无明显发热和危险因素（如免疫功能低下）；②虽有上述危险因素但随后多次培养证明为其他病原菌；③长时间培养后报阳，或连续多日多次培养，仅1次为皮肤定植菌群，或1次培养分离出2种及以上皮肤菌群；④使用敏感抗菌药物治疗无效。

1.2.3 统计方法 采用SPSS 22.0版进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，正态分布且方差齐性资料组间差异比较采用Student'st检验，非正态分布或方差不齐资料组间差异比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料比较采用χ2检验或Fisher精确检验；单因素及多因素逐步logistic回归分析用于评估患者发生院内死亡或不良预后的危险因素。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入肝脓肿病例154例，艾滋病组84例，对照组70例。两组患者性别、年龄和发病时间的差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 艾滋病组和对照组患者基本情况Table 1 Clinical characteristics of liver abscess patients with or without AIDS

2.2 临床表现

艾滋病组84例患者主要症状体征包括：发热（80例，95.2%）、畏寒（54例，64.3%）、纳差（47例，56.0%）、腹痛（38例，45.2%）、寒战（32例，38.1%）、乏力（29例，34.5%）、咳嗽（24例，28.6%）、体重减轻（21例，25.0%）、肝区压痛（20例，23.8%）、呼吸困难（18例，21.4%）、咯痰（15例，17.9%）、腹泻（13例，15.5%）、腹胀（9例，10.7%）、黄疸（2例，2.4%）等。与艾滋病组相比，对照组70例中腹痛（18例，25.7%）、咳嗽（10例，14.3%）、体重减轻（8例，11.4%）的发生率较低，而乏力（37例，52.9%）、腹胀（17例，24.3%）的发生率较高，差异均具有统计学意义（P＜0.05）；其他症状体征的发生率两组间差异无统计学意义（P＞ 0.05）。

艾滋病组和对照组患者体温高峰均值分别为（39.6±0.1）℃和（39.5±0.1）℃，差异无统计学意义（P＞0.05），但两组患者自我院开始治疗肝脓肿至体温恢复正常的时间间隔分别为（8.5±1.3）d和（3.5±0.6）d，差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.3 实验室检查

艾滋病组常见异常实验室指标包括白蛋白（ALB）降低、CRP升高、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）升高、PCT升高、中性粒细胞比例升高等。与对照组相比，艾滋病组CRP升高、中性粒细胞比例升高、WBC升高的发生率较低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 艾滋病组和对照组患者常见异常实验室指标Table 2 Laboratory abnormalities in liver abscess patients with or without AIDS[n (%)]

2.4 影像学表现

艾滋病组和对照组影像学表现见表3。艾滋病组多发肝脓肿比例、病灶分叶/分隔比例均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 病原学检测

艾滋病组肝脓液、血液培养阳性率分别为15.2%（10/66）、5.6%（4/71），培养双阳性率为5.7%（3/53）。共检出菌株19株：肝脓液培养检出9株凝固酶阴性葡萄球菌（其中4株为污染菌），2株白念珠菌，1株近平滑念珠菌和1株肺炎克雷伯菌；血培养检出5株凝固酶阴性葡萄球菌（均为污染菌）和1株杰氏棒状杆菌（肝脓肿后导管相关菌血症），均不计入肝脓肿相关病原菌。最终确认8例患者检出9株病原菌，单一菌感染者7例，复数菌（≥2种）感染者仅1例。

表3 艾滋病组和对照组患者影像学表现Table 3 Imaging findings in liver abscess patients with or without AIDS

对照组肝脓液、血液培养阳性率分别为79.4%（27/34）和22.0%（13/59），双阳性率34.8%（8/23）。共检出菌株40株，其中2株表皮葡萄球菌（血培养）被判定为污染菌。最终确认30例患者检出38株病原菌。两组病原菌分布情况见表4。

表4 艾滋病组和对照组肝脓液、血液培养病原菌分布Table 4 Distribution of pathogens isolated from liver pus or blood culture in liver abscess patients with or without AIDS

2.6 合并症及并发症

艾滋病组和对照组存在合并症和/或并发症的患者分别为76例（90.5%）和67例（95.7%）。两组主要合并症、并发症发生率见图1。艾滋病组合并肝外真菌感染、肝外结核、扁桃体炎的比例明显高于对照组，合并2型糖尿病、脂肪肝的比例明显低于对照组，组间差异均有统计学意义（P＜0.05）。

图1 艾滋病组和对照组主要合并症、并发症发生率Figure 1 Incidence of major complications in AIDS and non-AIDS groups

2.7 治疗及疗效

艾滋病组和对照组抗菌药物治疗患者分别为83例（98.8%）和68例（97.1%），差异无统计学意义（P＞0.05）。艾滋病组多种抗菌药物联合治疗率、经皮抽吸/引流/手术治疗率均明显高于对照组（83.1%比57.4%，P＜0.001；82.1%比55.7%，P＜0.001）。

艾滋病组和对照组治疗有效率分别为89.3%、97.1%，差异无统计学意义（P＞0.05）。各组内不同治疗方式下、两组间相同治疗方式下的治疗有效率两两对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）；但艾滋病组内经皮抽吸/引流/手术治疗的患者院内病死率明显低于单纯抗菌药物治疗的患者，差异有统计学意义（2.9%比20.0%，P＜0.05）。见表5。

表5 艾滋病组和对照组不同治疗方案疗效情况Table 5 Ef ficacy of different therapeutic approaches in liver abscess with AIDS or without AIDS

2.8 预后及相关危险因素

艾滋病组院内病死率为6.0%，死因包括严重脓毒症3例，淋巴瘤1例，肺孢菌肺炎1例。对照组院内病死率为1.4%，死因为严重脓毒症。艾滋病组和对照组不良预后率分别为10.7%和2.9%。两组间院内病死率、不良预后率差异均无统计学意义（P＞0.05）。

经单因素及多因素逐步logistic回归分析，艾滋病组及对照组均未能检出患者院内死亡相关独立危险因素；艾滋病组不良预后的独立危险因素包括出现脓毒性休克、呼吸衰竭、气腔形成；对照组不良预后的独立危险因素为呼吸衰竭。见表6。

表6 艾滋病组和对照组不良预后相关危险因素Table 6 Predictors for adverse outcome of liver abscess in AIDS and non-AIDS groups

3 讨论

研究显示糖尿病、恶性肿瘤、肝肾疾病、免疫抑制状态、男性、高龄、使用质子泵抑制剂等是肝脓肿发病的高危因素[2-3，5-6]，而艾滋病患者发生肝脓肿的危险因素目前尚不明确。本研究显示，艾滋病肝脓肿患者以年轻男性为主，这与艾滋病好发人群特点吻合。此外，艾滋病与非艾滋病肝脓肿患者在肝外真菌、结核、扁桃体炎、糖尿病、脂肪肝等疾病患病率上各不相同，而这可能与两组患者在肝脓肿发病原因、感染途径及病原谱上的差异有关。

肝脓肿是由各种病原体通过胆道、血流、临近脏器播散等途径侵犯肝脏实质所致，而部分难以确认感染来源的病例则被定义为隐源性肝脓肿。研究指出，糖尿病、肺炎克雷伯菌感染与隐源性肝脓肿间关系密切[7]。本研究显示隐源性肝脓肿比例、2型糖尿病患病率及肺炎克雷伯菌检出率在对照组中较高，但三者间相关性并未得到证实。一项荟萃分析显示，近年来肺炎克雷伯菌在我国化脓性肝脓肿患者中检出率明显上升，已成为致肝脓肿的首要病原菌，其他常见病原菌还包括大肠埃希菌、葡萄球菌等[8]。本研究中对照组患者病原学结果与上述结论一致。

目前，国内外关于艾滋病肝脓肿的病原学研究报道较少。Wiwanitkit等[9]指出，艾滋病肝脓肿患者肝脓液中革兰阴性菌检出率达43.5%，其中肺炎克雷伯菌占50%，革兰阳性菌检出率仅为4.3%（均为葡萄球菌），其余为结核分枝杆菌（21.7%）及溶组织阿米巴（17.4%）。与以上研究结果不同，本研究中艾滋病肝脓肿患者病原菌以凝固酶阴性葡萄球菌为主，其次为念珠菌及肺炎克雷伯菌。艾滋病与非艾滋病肝脓肿患者病原谱存在明显差异，而这一差异形成原因可能与艾滋病患者肝脓肿感染途径有关。凝固酶阴性葡萄球菌广泛存在于人体皮肤、黏膜等组织表面，其产生的黏质有利于细菌黏附于光滑表面形成生物膜，保护菌体抵御机体免疫系统及抗菌药物的作用，有利于病原菌定植致病，这也是凝固酶阴性葡萄球菌易致呼吸道与泌尿生殖道或留置各种导管的患者发生感染的主要原因[10]。艾滋病患者感染凝固酶阴性葡萄球菌比例高可能与患者免疫功能低下，致病菌易通过皮肤、黏膜、呼吸系统或院内获得等途径侵入机体有关。回顾性研究发现，艾滋病患者血液培养除马尔尼菲篮状菌、新生隐球菌外，以凝固酶阴性葡萄球菌为主的革兰阳性菌检出率可达14.7%，而大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌检出率仅为1.4%及1.0%[11]。韦善求等[12]研究也提示艾滋病患者血液标本中以葡萄球菌为主的革兰阳性菌检出率高于以大肠埃希菌为主的革兰阴性菌。然而，以上研究结果是否与艾滋病肝脓肿患者病原谱一致还有待进一步研究。

需指出的是，本研究中艾滋病组患者肝脓液及血液培养凝固酶阴性葡萄球菌检出率明显高于同时期入院的非艾滋病患者，目前尚缺乏区分其中病原菌及污染菌的理想手段，按常规污染菌判定标准可能存在夸大污染菌比例、遗漏重要病原学信息的风险。另外，复数菌检出率高，肝脓液与血液检出菌种一致性差也是本研究中艾滋病组患者病原学结果的显著特点。这一特点在Fì lice等[13]的报道中也曾提及，他们还认为，在指导艾滋病肝脓肿患者抗菌药物治疗方面，肝脓液提供的病原学证据比血液更丰富、可靠 。

肝脓肿临床表现缺乏特异性，发热、畏寒寒战、腹痛等症状在艾滋病或非艾滋病患者中发生率均较高。由于艾滋病患者免疫缺陷及易感病原体类型不同可能导致其感染应答反应异于非艾滋病患者，例如，艾滋病患者出现WBC计数、中性粒细胞比例升高的发生率偏低、发热持续时间较长等。影像学上，非艾滋病肝脓肿患者病灶呈多发、分叶/分隔的比例更高，而出现气腔、肝/门静脉血栓、与邻近组织形成窦道/瘘管等的比例与艾滋病肝脓肿患者相近。研究发现，肺炎克雷伯菌相关肝脓肿患者CT表现肝脓肿灶分隔或气腔形成的比例明显高于其他病原菌感染的肝脓肿患者[14-15]。还有学者认为肝脓肿灶呈厚壁、有分隔、气腔、门静脉血栓或胆道瘘形成等可能是肝脏恶性肿瘤的潜在信号[16]，须注意鉴别。

CD4+T淋巴细胞计数与艾滋病患者高效抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）时机有关，是评价机体免疫状态和病程进展、判断抗病毒治疗效果及人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者临床并发症的重要依据[4]。阿米巴肝脓肿被证实与CD4+T淋巴细胞有关。研究发现，合并阿米巴肝脓肿的HIV-1感染者中，溶组织阿米巴抗原可通过树突状细胞诱导CD4+CD25+T细胞抑制抗原特异性CD4+T细胞反应，导致HIV-1感染者对侵袭性阿米巴病的易感性增加[17]。但这类患者中CD4+T淋巴细胞计数、HIV载量与肝脓肿疗效、患者病死率间无明确相关性[18]。艾滋病患者发生其他类型肝脓肿与CD4+T淋巴细胞间的关系尚没有定论。从本研究数据来看，CD4+T淋巴细胞计数、HAART与艾滋病肝脓肿患者的短期预后无关，但HAART治疗有利于降低机会性感染及某些肿瘤的发生率，可能有利于减少艾滋病患者肝脓肿发生及改善患者长期预后。

无论艾滋病或非艾滋病肝脓肿患者，抗感染药物联合经皮抽吸/引流/手术治疗有效率均高于单纯抗感染药物治疗有效率，且联合经皮抽吸/引流/手术治疗似可降低艾滋病肝脓肿患者院内病死率，因此对该类患者具有极其重要的治疗价值。艾滋病肝脓肿患者易发生多重、多部位感染，药物治疗方案更为复杂，对此类患者应加强针对革兰阳性菌、真菌、分枝杆菌等的抗感染药物治疗，并积极推广经皮抽吸/引流作为必要治疗手段。

近年来报道肝脓肿的病死率为5.6%～15%[2，19-21]。本研究中非艾滋病肝脓肿患者院内病死率低于上述水平，这可能与研究对象中排除肝硬化、肝移植、肝胆系统肿瘤等患者有关。可能受样本量较小、院内病死率较低等因素的影响，本研究未能发现与各组肝脓肿患者院内病死相关的独立危险因素。而以往研究显示，非艾滋病肝脓肿患者死亡高危因素主要包括高龄[2]、男性[22]、肝硬化[2]、肝脓肿破裂[22]、恶性肿瘤[22]、肾功能衰竭[2，23]、糖尿病[2]、呼吸窘迫[22]、脓毒症[24]、多重耐药菌感染[21]、气腔形成[7，21]等。总之，艾滋病肝脓肿患者的临床表现缺乏特异性，当艾滋病患者出现发热、腹痛等症状时需警惕肝脓肿的发生，及时进行影像学及病原学检查，且充分考虑结核、真菌、阿米巴等病原体感染的可能性，采取针对性抗感染治疗，及时进行经皮肝脓肿抽吸/引流可能有利于改善患者预后。