当归六黄汤对桥本甲状腺炎临床疗效及免疫功能的影响

2019-09-10郭逸裴迅房骢骢左新河

世界中医药 2019年9期

郭逸　裴迅　房骢骢　左新河

摘要目的：探究當归六黄汤治疗桥本甲状腺炎患者临床疗效，及对免疫功能的影响，为桥本甲状腺炎患者治疗方案选择提供参考。方法：选取2015年10月至2017年9月湖北省中医院收治的桥本甲状腺炎患者82例作为研究对象，按照就诊顺序编号，双号设为对照组，单号设为观察组，每组41例。对照组采用常规西药治疗，观察组在西药治疗基础上再予以当归六黄汤加减辨治，2组患者均连续治疗3个月为1个疗程。比较2组患者治疗前、后中医症状积分、免疫功能指标（IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-23、IL17A）、甲状腺病情进展情况（甲状腺重大、甲状腺结节、一过性甲状腺毒症、亚临床甲减等）。完成治疗后根据患者中医症状积分的变化，判断临床疗效并进行组间比较，收集治疗过程中2组患者药物不良反应情况并比较。结果：1）完成治疗后2组患者临床症状积分明显降低，且观察组明显低于对照组，观察组症状总有效率明显高于对照组（P<0.05）。2）1个疗程后，2组患者IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-23、IL-17A较治疗前降低，且观察组明显低于对照组（P<0.05）。3）治疗过程中对照组患者甲状腺重大、甲状腺结节、一过性甲状腺毒症、亚临床甲亢、亚临床甲减率于治疗前下降但治疗前后比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组患者上述并发疾病率均较治疗前明显下降，且均低于对照组（P<0.05）。4）2组患者治疗过程中药物不良反应率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：当归六黄汤加减辨治桥本甲状腺炎，可有效恢复患者Th1和Th2间维持的免疫平衡状态，减轻桥本甲状腺炎临床症状，缓解病情进一步进展，提升临床疗效，且安全性高，具有较高的临床价值。

关键词桥本甲状腺炎;当归六黄汤;免疫功能;辅助性T细胞1/辅助性T细胞2;安全性;病情进展

Effects of Danggui Liuhuang Decoction on the Clinical Efficacy and Immune Function of Hashimoto′s Thyroiditis

Guo Yi，Pei Xun，Fang Congcong，Zuo Xinhe

（Department of Endocrinology，Hubei Provincial Traditional Chinese Medical Hospital，Wuhan 430070，China）

Abstract Objective：To explore the clinical efficacy of Danggui six yellow soup in the treatment of Hashimoto′s thyroiditis，and the influence on the immune function，and provide reference for the choice of treatment options for the patients with Hashimoto′s thyroiditis.Methods：A total of 82 patients with Hashimoto′s thyroiditis admitted in our hospital in October 2015 to September 2017 in were selected as the research subjects.According to the serial number，41 cases of the double number were set as the control group，and the single number was set up as 41 cases in the study group.The control group was treated with conventional western medicine，and the study group was treated with six yellow Decoction on the basis of Western medicine，and the two groups were treated for 3 months in a continuous period.The scores of TCM symptoms and immune function indexes（IFN-gamma，TNF-alpha，IL-2，IL-1，IL-6）before and after treatment were compared，and the progress of thyroid disease（thyroid gland，thyroid nodule，hyperthyroidism，subclinical hyperthyroidism，subclinical hypothyroidism）were compared.After completing the treatment，according to the change of the symptom score of the patients，the clinical effect was judged and the group was compared，and the adverse drug reaction of the two groups of patients was collected and compared.Results：1）After the treatment，the clinical symptom score of the two groups was obviously reduced，and the study group was obviously lower than the control group.The total effective rate of the study group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）.2）After a course of treatment，the two groups of patients with IFN-gamma，TNF-alpha and IL-2 were lower than before the treatment，and the study group was significantly lower than the control group（P<0.05），IL-1 and IL-6 were slightly lower than before the treatment，but there was no statistical difference before and after treatment（P>0.05）.3）During the treatment，the thyroid gland，thyroid nodule，hyperthyroidism，subclinical hyperthyroidism，subclinical hypothyroidism and subclinical hypothyroidism decreased before and after treatment，but there was no significant difference before and after treatment（P>0.05），and the rate of concurrency disease in the study group was significantly lower than that before the treatment，and all were lower than that of the treatment group.Group（P<0.05）.4）There was no significant difference in the rate of adverse drug reactions between the two groups（P>0.05）.Conclusion：The treatment of Hashimoto′s thyroiditis with Danggui six yellow soup can effectively restore the state of immune balance maintained between Th1 and Th2，alleviate the clinical symptoms of Hashimoto′s thyroiditis，alleviate the further progress of the disease，improve the clinical efficacy，and have high safety and high clinical value.

Key Words Hashimotoundefineds thyroiditis;Danggui Liuhuang decoction;Immune function;Helper T cell 1/Helper T cell 2;Safety;Disease progression

中圖分类号：R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.09.014

桥本甲状腺炎（Hashimoto Thyroiditis，HT）属自身免疫性甲状腺炎。于1912年由日本的桥本首次报道以来，已成为临床较为常见的甲状腺疾病。甲状腺内出现弥散性淋巴细胞和浆细胞浸润，导致间质纤维化，腺体萎缩，及腺胞发生嗜酸性病变。临床初次确诊的HT患者小部分出现甲状腺功能亢进，部分出现甲状腺功能减退，大部分患者甲状腺功能正常。但随着病情的进展可能导致甲状腺功能改变而发生一过性甲状腺毒症、亚临床甲减，随着甲状腺纤维的病理改变而出现甲状腺肿大、甲状腺结甚至发展成为甲状腺癌[1]。自身免疫障碍导致HT是临床公认的病因机制。辅助性T细胞1型（Th1）功能异常是主要的免疫异常原因。临床根据HT患者是否出现甲状腺功能异常而采用不同的治疗方案。治疗目标均为降低甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体、改善患者自身免疫状态、延缓或者防止病情进展。近年来中医药成为治疗HT方案中的重要选项之一[2]。目前尚无权威组织或机构对HT制定中医病名。但查阅古典医籍，发现古医书中对“瘿病”“虚劳”等疾病的描述与HT较为契合。且历代古医书中对“瘿病”“虚劳”的病因病机均有较为详尽的描述。《诸病源候论》中论述“瘿病”为：“瘿者由忧恚气结所生，亦日饮沙水，沙随气入于脉，搏颈下而成之”[3]。现代中医家对HT进行辨证总结认为，HT患者病因为痰凝、血瘀、气滞、浊气，治则应为：健脾益气、清热解毒、活血化瘀为基础，加减辨治。本研采用当归六黄汤加减辨治不同中医证型的HT患者，观其临床疗效及对免疫功能的影响，以期指导该疾病临床的诊治。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年10月至2017年9月湖北省中医院收治的桥本甲状腺炎患者82例作为研究对象，按照就诊顺序编号，双号设为对照组，单号设为观察组，每组41例。2组患者性别、年龄、体质量、体质量指数、病程、中医证型比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

1.2 诊断标准西医诊断符合2008年中国医学会内分泌学分会制定的《中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺炎》[4]中对慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本甲状腺炎）的诊断标准：弥漫性甲状腺肿大、质地较韧尤其是伴峡部、锥体叶肿大，则出诊为疑似HT。若血清TPOAb、TgAb均为阳性，则确诊为HT。确诊为HT后，由高年资中医师按照《中医病证诊断疗效标准》[5]中瘿瘤的诊断及辨证分型标准对患者进行中医辨证：风热痰凝型：局部结块疼痛明显，伴恶寒发热，头痛，口渴，咽干，苔薄黄，脉浮数或滑数;气滞痰凝型：肿块坚实，轻度作胀，重按疼痛，痛常反射至后枕部，或喉间有梗死感，痰多，大多无全身症状，苔薄腻，脉弦滑。

1.3 纳入标准 1）年龄18～65岁;2）均为首次确诊为HT;3）符合西医慢性淋巴细胞下甲状腺炎诊断标准及中医风热痰凝型、气滞痰凝型证候;4）符合病情观察或药物治疗指征且无多种药物过敏史者;5）患者了解参加此次研究利弊，具备条件配合研究方案中各项配合工作条件，并原因配合各项研究工作，签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）合并有其他免疫系统缺陷、内分泌系统疾病及严重呼吸系统、消化系统、血液系统、泌尿系统、神经系统疾病者;2）需行手术治疗者;3）甲亢或甲状腺毒症等左甲状腺素钠片使用禁忌者;4）哺乳期或妊娠期妇女。

1.5 脱落与剔除标准 1）受试者无法按照既定治疗方案治疗，影响治疗的有效性和安全性评价者;2）方案执行过程中患者出现严重不良事件、并发症和特殊生理变化，无法继续完成既定方案者;3）因非治疗原因致疗程未结束患者退出试验、失访或死亡者;4）中途因自身原因退出者;5）随访资料不完整者。

1.6 治疗方法 2组患者入组后对其进行生活饮食习惯指导，尽可能采用低碘饮食。患者甲状腺功能正常则每6个月检测1次甲状腺功能及超声检查，观察病情;若患者伴随甲减或亚临床甲减则次采用左甲状腺素钠片（深圳市中联制药有限公司，国药准字H2001000）1片/d，晨起空腹温水送服，并根据甲状腺功能及免疫指标按照医嘱调整用量），患者有甲状腺肿无甲减也用左甲状腺素钠片治疗以减小甲状腺肿。观察组在西药治疗基础上再予以当归六黄汤加减辨治。当归六黄汤组方：炙黄芪60 g、生、熟地黄各20 g、酒当归15 g、蛇舌草30 g、黄芩、黄柏、黄连、炒栀子各9 g，半枝莲、浙贝母、夏枯草、淫羊藿、制乳香、制没药、肉桂各15 g。加减辨治：风热痰凝型加用防风、荆芥、昆布、海藻、羌活、升麻、连翘、牛蒡子各5 g、气滞痰凝型加用柴胡、陈皮、川芎、香附、芍药、炙甘草各10 g。水煎，早晚餐后服用，每日1剂。2组患者均连续治疗3个月为1个疗程。

1.7 观察指标

1.7.1 中医症状积分完成治疗后根据患者中医症状积分的变化，判断临床疗效并进行组间比较，收集治疗过程中2组患者药物不良反应情况并比较。

1.7.2 免疫功能指标检测患者入组未治疗前、完成治疗后，采集空腹静脉血，离心得上层清液，采用酶联免疫法检测IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-23、IL17A。试剂盒均购自上南京建成生物工程研究所。严格按照试剂盒说明书操作。

1.7.3 甲状腺病情进展观察患者入组后治疗前、完成治疗后，由专人对患者实施甲状腺相关疾病检查确诊，判定患者是否出现甲状腺肿大、甲状腺结节、一过性甲状腺毒症、亚临床甲减等。了解患者治疗前后病情进展

1.7.4 药物不良反应监测收集治疗过程中指导患者观察药物不良反应，每月监测一次血常规、肝功、肾功，综合判定是否出现药物不良反应及不良反应。

1.8 疗效判定标准参照中国中医药管理局制定的《中医病症诊断疗效标准》《中药新药临床研究指南》等制定HT的中医症状积分疗效标准：对患者中医临床症状如倦怠乏力、面浮肢肿、腰膝酸软、大便秘结、畏寒肢冷、月经失调等临床症状采用0～3分分别对应正常、轻度、中度、重度进行赋值，得分越高，说明中医症状越严重。计算患者治疗前后的中医症状积分变化率：（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。临床痊愈：患者经治疗后，中医临床症状、体征消失或基本消失，症候积分减少率>90%;显效：中医症状、体征得到明显改善，积分减少70%～90%;有效：临床症状、体征有好转，症候积分减少30%～69%;无效：临床症状、体征均无改善甚至加重，症候积分减少率<30%。临床总有效率=痊愈率+显效率+有效率。

1.9 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量数据以均数±标准差（±s）表示，本研究所有数据均符合正态分布，采用t检验;计数资料用例（%）表示，进行χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后中医证候积分变化及治疗后临床疗效比较完成治疗后2组患者临床症状积分明显降低，且观察组明显低于对照组，观察组症状总有效率明显高于对照组（P<0.05）。见表2、表3。

2.2 2组患者治疗前后免疫功能指标变化比较 1个疗程后，2组患者IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-23、IL-17A较治疗前降低，且观察组明显低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.3 2组患者治疗前后甲状腺相关疾病率变化比较治疗过程中对照组患者甲状腺肿大、甲状腺结节、一过性甲状腺毒症、亚临床甲减率于治疗前下降但治疗前后比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组患者上述并发疾病率均较治疗前明显下降，且均低于对照组（P<0.05）。见表5。

2.4 2组患者治疗过程中药物不良反应比较 2组患者治疗过程中药物不良反應率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

3 讨论

虽然目前尚无权威中医组织或机构对HT患者进行中医病名确认或统一，但临床绝大部分中医药治疗HT的研究文献均将HT对标中医“瘿病”“瘿肿”“瘿痈”“瘿瘤”范畴。宋《太平圣惠方》论述到：“夫瘿气咽喉肿涩者，由人忧恚之气在于胸隔，不能消散，搏于肺脾故也。咽门者，胃气之道路;喉咙者，肺气之往来。今二经俱为邪之所乘，则经络痹涩气不宜通，故令结聚成瘿，致咽喉肿塞也”，对瘿病的病机及临床症状进行了辨析[6]。明代《外科正宗》中对瘿瘤之症有如下描述：“夫人生瘿瘤之症，非阴阳正气结肿，乃五脏瘀血、浊气、痰滞而成”。阐述其病机为气、痰、瘀壅结而成。患者临床症状以：面色萎黄、疲劳乏力、记忆力减退、颈部肿大、月经失调、脱发、怕冷、便秘等表现为主。使典型的脾是失运化、阳气下陷、痰瘀壅结症候[7-8]。总结中医对HT的病机及症候描述，我们认为气虚、痰瘀互结为基础病机。气虚的基础是脾肾阳虚，故临床治疗应以健脾益气、清热解毒活血化瘀为基本治则。

西医对HT的发病机制研究较为深入，目前免疫学说是HT病机主流学说。T淋巴细胞分泌不同的淋巴细胞执行不同的免疫效应功能是免疫系统运行的基础。辅助性T细胞（Th）是调节机体特异性免疫应答的基础，按照所分泌的细胞因子的类别不同分为Th1和Th2亚群淋巴因子[9-10]。Th1主要为细胞免疫调节细胞，Th2为体液免疫调节细胞，当机体发生异常侵入、生理病理改变时，Th1产生的IFN-γ、TNF-α、IL-2可迅速启动机体免特异性免疫系统以消除病原体或抗原。当病原体或抗原得到有效控制后，免疫应答的保护使命完成，Th2亚群产生的IL-4、IL-10、IL-10可产生方向调节阻止免疫介导[11]。Th1和Th2中的任何一种淋巴细胞亚群发生异常变化或者无法受控，都将会给机体造成病理性损伤，而导致相关疾病产生。目前临床研究结果均显示[12]，Th1型细胞因子所介导的细胞免疫在桥本甲状腺炎的发病中起主要作用。

当归六黄汤出自《兰室秘藏·自汗门》，具有滋阴清热，固表止汗之功效[13]。古医典籍中仅用于治疗阴虚有火而致的盗汗发热，面赤口干、心烦唇燥，便难尿赤，舌红脉数等症[14]。现代药理实验显示[15-16]，该方可有效提升机体免疫功能，促进甲状腺疾病、结核病、更年期综合征等病症的治疗。君药当归中含丰富的当归免疫活性多糖，可单独或协同ConA/LPS发挥促进脾脏、B淋巴细胞等的增殖提升T淋巴细胞的调节免疫的功能[17]。当归内酯可有效增强T淋巴细胞的抗体数量及效价。还可提高巨噬细胞分泌TNF-α、IL-1、INF-γ的分泌。生地黄增强IL-2分泌，提高巨噬细胞吞噬功能[18];熟地黄促进IL-2分泌，诱导INF分泌。黄连、黄芩均有提升巨噬细胞活性、淋巴细胞增殖反应等多项提升免疫功能的作用。黄芪可增强杉树作用。因此，从现代药理角度看当归六黄汤的组方，可全方位提升患者免疫功能。

本研究采用当归六黄汤加减辨治辅助西药治疗HT患者，较之于仅采用西药治疗的患者，其中医临床症状的改善、免疫功能的提升、延缓病情进展方面均具有明显优势。且并未增加患者药物不良反应率。说明当归六黄汤加减辨治HT更具临床优势。

综上所述，当归六黄汤加减辨治桥本甲状腺炎，可有效恢复患者Th1和Th2间维持的免疫平衡状态，减轻桥本甲状腺炎临床症状，缓解病情进一步进展，提升临床疗效，且安全性高，具有较高的临床价值。

参考文献

[1]郭超华，刘素荣.桥本甲状腺炎之中医证治研究[J].世界最新医学信息文摘，2017，17（99）：94-95，97.

[2]罗远林，邵迎新，周涛，等.益气化瘀方治疗甲状腺功能正常桥本甲状腺炎的临床研究[J].中国医药导报，2017，14（34）：74-77.

[3]王华，陈月.桥本甲状腺炎的中药治疗及机制探讨[J].海军医学杂志，2017，38（6）：582-584.

[4]中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》编写组.中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺功能亢进症[J].中华内科杂志，2007，46（10）：876-882.

[5]中国中医药管理局.中医病症诊断疗效标准[S].南京：南京大学出版社，1994.

[6]史孟瑄，汪悅.汪悦教授从肝脾论治桥本甲状腺炎思路探析[J].浙江中医药大学学报，2017，41（11）：891-894.

[7]张淑惠，刘素荣.桥本2号方治疗桥本甲状腺炎脾肾阳虚型50例[J].实用中医药杂志，2017，33（11）：1257-1258.

[8]王济玉，谢勤.疏肝健脾方治疗桥本氏甲状腺炎合并甲状腺功能减退疗效观察[J].山西中医，2017，33（11）：28-29.

[9]奚治斌，汪悦.调气清解法治疗早期桥本甲状腺炎24例[J].中国民族民间医药，2017，26（18）：103-105.