用微反应器连续合成吡啶-N-氧化物工艺

2019-07-27韦永飞黄永升方红新姚洪涛王知彩

安徽化工 2019年3期

韦永飞，黄永升，方红新，姚洪涛，王知彩

（安徽国星生物化学有限公司，安徽省杂环化学实验室，安徽马鞍山243100）

吡啶-N-氧化物为重要的有机合成中间体，在医药工业中常用于抗菌素如头孢匹林等药物的合成[1-4]，农药工业中主要用于合成下游产品敌草快的合成原料2-氯吡啶[5]。近年来，随着百草枯和草甘膦市场的下滑，敌草快市场日益受到世界各国的广泛关注，其原料2-氯吡啶的需求量不断增加[6-7]。目前，国内生产2-氯吡啶的方法主要在釜式反应器中进行，吡啶经氧化、氯化、还原得到，且产品收率不高[8-10]。

图1 以吡啶为原料经氧化、氯化、还原制备2-氯吡啶

吡啶的双氧水氧化在常规的釜式反应器中腐蚀严重，收率偏低，工艺操作复杂，并且存在一定的安全隐患[11]。

为了对传统工艺进行连续化改造，在前人研究的基础上，作者采用G1型微反应器为实验装备，以吡啶、双氧水和乙酸为原料制备吡啶-N-氧化物，考查了双氧水浓度、反应温度、物料摩尔比、反应停留时间等对吡啶-N-氧化物收率的影响，优化了工艺参数，获得最佳的合成条件，为其今后工业化生产提供了参考。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

G1微反应器（美国Corning公司）；ARX400（400 MHz）核磁共振仪（瑞士 Bruker公司）；Saturn2100质谱仪（美国Varian公司）；GC-2014气相色谱仪（日本岛津）；SHZ-3型水循环真空泵（河南巩义市予华仪器设备有限公司）；ALC210.4分析天平（德国sartorius）；RV10数显型旋转蒸发仪（德国IKA）。

实验过程以气相色谱检测，色谱条件为:SE-54毛细管柱，检测器温度：270℃，进样器温度：270℃，柱温：80℃恒温 3 min，30℃/min 升温至 260℃，260℃保温 5 min。

吡啶（自制，99%）；双氧水（工业级，30%）；其余药品为AR级试剂。

1.2 吡啶-N-氧化物的合成

以吡啶为原料经双氧水氧化反应合成吡啶-N-氧化物的反应方程式为：

图2 吡啶氧化制备吡啶-N-氧化物

图3 G1微反应器实验流程

按图3将微反应器模块串、并联后，分别将计量的双氧水和吡啶、醋酸溶液经计量泵A和B打入G1微反应器的a和b微反应器模块中预热，再进入c微反应器模块中混合并反应，出g模块结束。通过调节各原料的进料量来控制物料反应的摩尔比和反应的停留时间。待系统运行稳定后，取样分析。取样时将反应液减压蒸馏出乙酸后，采用氯仿进行萃取，分析下层有机相。

2 结果与讨论

2.1 双氧水浓度对氧化反应影响

在反应温度70℃，吡啶∶双氧水∶乙酸的摩尔比为1∶5∶8，反应物料停留时间41 s条件下，考查双氧水浓度为10%、15%、20%、25%、30%时对反应的影响，结果见图4。

提高双氧水浓度，有利于吡啶氧化反应，促进吡啶-N-氧化物的生成。用10%双氧水时，吡啶-N-氧化物的收率较低；随着双氧水浓度提高，产物收率增加；30%双氧水时，吡啶-N-氧化物收率达到最大。出于安全考虑，没有提高双氧水浓度。

图4 双氧水浓度对氧化反应的影响

2.2 温度对氧化反应影响

图5 温度对氧化反应的影响

采用30%双氧水时，在吡啶∶双氧水∶乙酸的摩尔比为1∶5∶8，反应停留时间为41 s条件下，考查反应温度为 40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃时对反应的影响。图5表明:随着反应温度的升高，氧化能力增强，吡啶的转化率提高；温度过高，双氧水分解为氧气，氧化能力反而降低。选择反应温度70℃为最佳。

2.3 物料摩尔比对氧化反应影响

30%双氧水，反应温度70℃，吡啶∶乙酸的摩尔比为1∶8，反应物料停留时间为41 s，考查吡啶∶双氧水的摩尔比对反应的影响，结果见图6。

随着双氧水量的增加，氧化反应能力增强，促进吡啶的氧化。当双氧水量达到6倍吡啶摩尔量后，再增大双氧水量，吡啶转化率增加不明显，且过量的双氧水会降低其利用率，并增加废液量。综合考虑，吡啶∶双氧水的摩尔比为1∶5。

图6 物料摩尔配比对氧化反应的影响

2.4 乙酸用量对氧化反应影响

30%双氧水，反应温度70℃，吡啶∶双氧水的摩尔比1∶5，反应物料停留时间为41 s，考查乙酸∶吡啶摩尔比对反应的影响，结果见图7。

图7 乙酸用量对氧化反应的影响

在该反应中，由于双氧水和乙酸互溶，将乙酸氧化为过氧乙酸；过氧乙酸将吡啶氧化成吡啶-N-氧化物，乙酸起到一个相转移氧化剂的作用。由图7可知:随着乙酸用量的增加，大量被氧化的乙酸重新进入吡啶溶液中进行氧化，氧化能力增强，吡啶转化率增大。当乙酸达到8倍吡啶摩尔量后，吡啶转化率已达到最高值，因此，选择的乙酸摩尔量为乙酸∶吡啶为8∶1。