早产儿原发性呼吸暂停应用枸橼酸咖啡因的临床疗效

2019-07-08陈创鑫余智荣郑庆藩

中国实用医药 2019年15期

陈创鑫余智荣郑庆藩

【摘要】目的分析早產儿原发性呼吸暂停应用枸橼酸咖啡因的临床疗效。方法 100例原发性呼吸暂停早产儿，随机分为观察组和对照组，每组50例。对照组早产儿采用氨茶碱联合持续正压辅助通气（CPAP）治疗，观察组早产儿采用枸橼酸咖啡因联合持续正压辅助通气治疗，比较两组早产儿呼吸暂停持续时间、持续正压辅助通气支持时间及腹胀、心率加快、喂养不耐受、烦躁不安、支气管肺发育不良发生情况。结果观察组早产儿呼吸暂停持续时间（5.0±1.5）d及持续正压辅助通气支持时间（3.5±1.2）d均短于对照组的（7.0±2.5）、（5.2±2.1）d，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组早产儿发生腹胀5例（10.00%）、心率加快2例（4.00%）、喂养不耐受3例（6.00%）、烦躁不安5例（10.00%）、支气管肺发育不良1例（2.00%）;对照组早产儿发生腹胀13例（26.00%）、心率加快8例（16.00%）、喂养不耐受10例（20.00%）、烦躁不安15例（30.00%）、支气管肺发育不良7例（14.00%）。观察组早产儿腹胀、心率加快、喂养不耐受、烦躁不安、支气管肺发育不良发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的临床疗效显著，能够降低不良反应发生率。

【关键词】早产儿;原发性呼吸暂停;枸橼酸咖啡因;持续正压辅助通气;喂养不耐受;支气管肺发育不良

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.19.002

【Abstract】 Objective To analyze the clinical efficacy of citrate caffeine in premature infants with primary apnea. Methods A total of 100 premature infants with primary apnea were randomly divided into observation group and control group， with 50 cases in each group. The control group was treated with aminophylline combined with continuous positive airway pressure （CPAP）， and the observation group was treated with citrate caffeine and continuous positive airway pressure. Comparison were made on duration of apnea， duration of continuous positive airway pressure support and occurrence of abdominal distension， heart rate acceleration， feeding intolerance， restlessness， bronchopulmonary dysplasia between the two groups. Results The observation group had shorter duration of apnea as （5.0±1.5） d and duration of continuous positive airway pressure support as （3.5±1.2） d than （7.0±2.5） and （5.2±2.1） d in the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. The observation group had 5 cases （10.00%） of abdominal distension， 2 cases （4.00%） of accelerated heart rate， 3 cases （6.00%） of feeding intolerance， 5 cases （10.00%） of restlessness and 1 case （2.00%） of bronchopulmonary dysplasia. The control group had 13 cases （26.00%） of abdominal distension， 8 cases （16.00%） of accelerated heart rate， 10 cases （20.00%） of feeding intolerance， 15 cases （30.00%） of restlessness， and 7 cases （14.00%） of bronchopulmonary dysplasia. The observation group had lower incidence of abdominal distension， accelerated heart rate， feeding intolerance， restlessness and bronchopulmonary dysplasia than the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Citrate caffeine shows remarkable clinical efficacy in treating primary apnea in premature infants， and it can lower the incidence of adverse reactions.

【Key words】 Premature infants; Primary apnea; Citrate caffeine; Continuous positive airway pressure; Feeding intolerance; Bronchopulmonary dysplasia

早产儿呼吸暂停[1]是指早产儿呼吸运动停止>20 s，或者呼吸运动停止15～20 s，但是伴有心率减慢、皮肤发绀或者苍灰、肌肉张力降低、反应低下等;早产儿呼吸暂停呼吸运动停止时间较长，明显影响早产儿肺部气体交换[2]，是一种必须引起重视的临床现象，反复呼吸暂停可引起早产儿严重脑损伤，影响早产儿远期生活质量。目前所知的早产儿发生呼吸暂停主要原因是因为呼吸中枢发育不够完善，通常早期需要机械辅助维持通气，早产儿胎龄越小，神经中枢发育越不完善，反复呼吸暂停发生率越高。根据国内外相关研究资料结果显示，早产儿胎龄34～35周呼吸暂停发生率为7%左右，早产儿胎龄32～33周呼吸暂停发生率为15%左右，早产儿胎龄30～3l周呼吸暂停发生率为54%左右，胎龄≤29周且出生体重≤1000 g的早产儿呼吸暂停发生率几乎达到100%。作者通过本次临床研究，对早产儿及时、早期应用枸橼酸咖啡因治疗可显著缩短早产儿呼吸暂停持续时间、机械辅助通气维持时间，降低腹胀、心率加快、喂养不耐受、烦躁不安、支气管肺发育不良发生率，有效改善早产儿生活质量，减少早产儿住院费用，为治疗反复呼吸暂停早产儿患儿提供科学的数据参考。现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料选取2017年1～12月本院收治的100例原发性呼吸暂停早产儿作为研究对象，随机分为观察组和对照组，每组50例。所有入组早产儿均符合我国对早产儿呼吸暂停的诊断标准[3]（参照《实用新生儿学》第4版呼吸暂停诊断标准）;所有入组早产儿胎龄28～32周，出生后6 h内出现呼吸急促、呻吟、血氧饱和度下降等早产儿呼吸窘迫综合征临床表现[4]，予以持续正压辅助通气治疗，辅助通气过程中出现反复呼吸暂停;入组早产儿均排除窒息患儿、败血症患儿、颅内出血患儿、先天畸形患儿、遗传代谢性疾病患儿、发育异常患儿、心血管畸形患儿及缺氧缺血性脑病患儿。观察组早产儿中男26例，女24例，平均胎龄（30.12±2.25）周;平均体重（1526.65±223.44）g。对照组早产儿中男25例，女25例，平均胎龄（30.26±2.17）周;平均体重（1530.11±222.54）g。两组早产儿性别、胎龄、体重等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1. 2 方法两组早产儿患儿出生后均放置于新生儿辐射台上拭干、保暖，观察生命体征、呼吸情况。入院予以心电监护、监测出入量，由护理工作人员详细记录患儿的基础生命体征[5];提供靜脉营养等胃肠外营养或者早期开始微量肠道喂养[6， 7]，喂养过程中需要观察早产儿是否有胃食管反流等情况[8]，与此同时进行血气分析和检测电解质等监测。对首次发生呼吸暂停早产儿进行以下初步处理：①刺激足底;②保持呼吸道通畅;③托背;④持续正压辅助通气等方法。

在上述基础上，对照组早产儿采用氨茶碱（河南润弘制药股份有限公司，国药准字H41022266）治疗，首次剂量5 mg/kg， 20～30 min内静脉滴注， 12 h后给予3 mg/kg维持量，每隔8 h静脉注射1次，情况改善后每12小时静脉注射1次，连续监测3 d后无呼吸暂停情况则停药。观察组采用枸橼酸咖啡因（意大利凯西制药公司，注册证号H20130109）治疗，首次剂量为20 mg/kg， 30 min内静脉滴注，情况无改善者24 h后追加1次负荷量20 mg/kg[9]， 24 h后提供10 mg/kg维持量，静脉注射1次/d， 10 min内静脉滴注，连续监测3 d后无呼吸暂停情况则停药。

1. 3 观察指标比较两组早产儿呼吸暂停持续时间、持续正压辅助通气支持时间及腹胀、心率加快、喂养不耐受、烦躁不安、支气管肺发育不良发生情况。

1. 4 统计学方法采用SPSS22.0统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示，采用t检验;计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组早产儿呼吸暂停持续时间、持续正压辅助通气支持时间比较观察组早产儿呼吸暂停持续时间（5.0±1.5）d及持续正压辅助通气支持时间（3.5±1.2）d均短于对照组的（7.0±2.5）、（5.2±2.1）d，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 两组早产儿腹胀、心率加快、喂养不耐受、烦躁不安、支气管肺发育不良发生情况比较观察组早产儿发生腹胀5例（10.00%）、心率加快2例（4.00%）、喂养不耐受3例（6.00%）、烦躁不安5例（10.00%）、支气管肺发育不良1例（2.00%）;对照组早产儿发生腹胀13例（26.00%）、心率加快8例（16.00%）、喂养不耐受10例（20.00%）、烦躁不安15例（30.00%）、支气管肺发育不良7例（14.00%）。观察组早产儿腹胀、心率加快、喂养不耐受、烦躁不安、支气管肺发育不良发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

早产儿原发性呼吸暂停是早产儿出生后早期较为棘手的临床症状，此种症状既是中枢神经系统发育不完善的原发症状，也是病情最为严重的一种早期预警表现[10]，频繁的呼吸暂停可以导致早产儿严重脑损伤，其预后效果取决于是否能够及时发现且正确处理。

早产儿发生呼吸暂停的主要原因为：①早产儿呼吸中枢发育不够成熟，而且呼吸中枢的神经元髓鞘化程度低，突触连接数量明显较足月儿减少，不存在完善的窦房结样自律性，比较容易出现呼吸中枢神经元调节功能不全等情况从而导致呼吸暂停;②突触连接神经递质分泌不足从而引起呼吸节律减慢甚至暂停;③周围化学、物理感受器不够成熟，而且缺氧以后引起的低氧血症，从而导致高通气反应，一旦缺氧情况加重时反而引起高通氣反应下降，从而导致呼吸暂停;④非眼球快速运动睡眠期间不仅会导致肋间肌神经反射受到抑制，甚至还会引发肋间肌-膈神经抑制反射，从而引起呼吸暂停;⑤早产儿鼻咽部拥有丰富的神经末梢感受器，对各种化学、物理因子刺激反应呈超敏反应状态，早产儿一旦出现肺部炎症感染时会因为呼吸道黏膜充血、水肿而引起呼吸暂停;由于早产儿咳嗽反射极其迟钝，刺激咽喉部位导致神经反射弧反应而引起呼吸暂停状况;⑥胃食管反流、低血糖以及酸中毒等内环境紊乱明显抑制早产儿呼吸中枢，从而引起呼吸暂停状况[11];⑦颈部前曲过度而导致气流阻塞，从而引起呼吸暂停状况。因此，导致早产儿呼吸暂停的原因复杂多变，各种因素交错叠加，从而导致早产儿出现反复呼吸暂停，而反复呼吸暂停是引起早产儿脑损伤的主要死亡原因之一，进而对反复呼吸暂停的早产儿减少吸氧以及机械辅助通气支持的方法是新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit， NICU）面临的主要问题。

枸橼酸咖啡因以及氨茶碱同属于黄嘌呤生物碱化合物的衍生物，是一种非选择性腺苷受体拮抗剂[12， 13]，作为一种中枢神经兴奋剂具有刺激中枢神经的功能，能起到兴奋呼吸中枢及改善呼吸节律的作用，及时通过刺激早产儿呼吸中枢，增加每分通气量，提高对二氧化碳的敏感性，最终达到解除早产儿呼吸抑制的目的，但具有一定成瘾性的潜在风险。大剂量咖啡因不仅作用于大脑皮层兴奋呼吸神经中枢，还有可能直接兴奋脑干延髓，从而引起阵发性惊厥和骨骼震颤，损害肝、胃、肾等重要内脏器官，诱发呼吸道炎症、妇女乳腺瘤等疾病，甚至导致吸食者下一代智能低下、肢体畸形。氨茶碱药理作用主要有松弛支气管平滑肌，也能松弛肠道、胆道等多种平滑肌，其作用机理比较复杂，多认为通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内环磷酸腺苷（cAMP）含量提高所致，对支气管黏膜的充血、水肿也有缓解作用;增加心脏泵出量，扩张输出和输入肾小动脉，增加肾小球滤过率和肾血流量，抑制远端肾小管重吸收钠和氯离子;增加离体骨骼肌的收缩力;在肺部感染疾病情况下，改善膈肌以及呼吸肌收缩力，氨茶碱改善缺氧时低氧状态通气功能不全被认为是该药物可以增加膈肌及呼吸肌的收缩力，而其在这一方面的作用明显超过兴奋呼吸中枢的作用结果。

无论是枸橼酸咖啡因还是氨茶碱，都会刺激胃肠道黏膜腺体及胃黏膜壁细胞，增加胃黏膜胃酸分泌，从而出现反酸、恶心、呕吐，继而出现血性呕吐物或者柏油样大便等临床症状，甚至引起坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis， NEC）[14]，但是枸橼酸咖啡因对胃黏膜腺体及胃黏膜壁细胞的刺激明显小于氨茶碱，枸橼酸咖啡因胃肠道不良反应明显低于氨茶碱。氨茶碱在治疗呼吸暂停早产儿过程中具有一定的治疗效果，但是不良反应较高，安全范围较窄，容易引起剂量累积中毒[15]，在氨茶碱应用过程中需要及时监测血药浓度。早产儿呼吸暂停导致的低氧血症和心动过缓等病理状态，与此同时增加了早产儿脑室内出血和脑积水的危险程度，若不能及时进行相关治疗，肯定导致一系列严重并发症，最终导致早产儿死亡。国内有诸多研究资料表明，枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的疗效较为理想且不良反应较少，能够被广泛应用于临床治疗中。

本文研究结果显示，观察组早产儿呼吸暂停持续时间（5.0±1.5）d及持续正压辅助通气支持时间（3.5±1.2）d均短于对照组的（7.0±2.5）、（5.2±2.1）d，差异有统计学意义（P<0.05）。由此证实，氨茶碱和枸橼酸咖啡因在治疗过程中均能够有效减轻早产儿呼吸暂停情况的发生。观察组早产儿发生腹胀5例（10.00%）、心率加快2例（4.00%）、喂养不耐受3例（6.00%）、烦躁不安5例（10.00%）、支气管肺发育不良1例（2.00%）;对照组早产儿发生腹胀13例（26.00%）、心率加快8例（16.00%）、喂养不耐受10例（20.00%）、烦躁不安15例（30.00%）、支气管肺发育不良7例（14.00%）。观察组早产儿腹胀、心率加快、喂养不耐受、烦躁不安、支气管肺发育不良发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。由于氨茶碱的治疗安全范围较窄，不良反应较大，较易影响到早产儿中枢神经系统和心血管系统[16]。

综上所述，枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的临床疗效显著，能够在一定程度上降低不良反应发生率，有效改善早产儿频繁呼吸暂停的临床问题，但其在早产儿中使用的最佳剂量及其对新生儿近期和远期的不良反应还需更多前瞻性研究证实。

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