武文博，郭丽丽，欧阳军,2

瘢痕是人体创伤修复过程中的必然产物，从广义上来讲，没有瘢痕就没有创伤的愈合。针对病理性瘢痕的研究是整形外科的重难点研究项目之一。回顾国内外最新文献对于病理性瘢痕分类和治疗方法的研究，至今尚未有分类和治疗方法的“金标准”。本文依据国际上病理性瘢痕最新的分类方法，针对每一种分型的病理性瘢痕在治疗研究进展及治疗理念上作一综述。

1 对病理性瘢痕的认识

人体一旦受到创伤，其在创伤修复过程中必定会产生瘢痕。瘢痕组织在修复过程中依据是否由与原来损伤组织结构相同的细胞和组织来修复分为生理性瘢痕和病理性瘢痕。病理性瘢痕是整形外科学乃至外科学研究的重点之一。曾经有学者把增生病灶局限于皮损区域内者称为增生性瘢痕（hypertrophic scars，HS）；而病灶超出原皮肤损伤范围者称为瘢痕疙瘩（keloid，KD），这一临床标准至今仍是增生性瘢痕和瘢痕疙瘩鉴别诊断的关键依据[1]。临床上，任何年龄及皮肤受损的身体任何部位都可发生增生性瘢痕，并伴有明确的烧伤、创伤史。而瘢痕疙瘩多发生于3 岁以上的青少年，多发于前胸部、后背部、耳部、肩三角区及会阴部等。影响美观，常伴有疼痛、瘙痒等感觉过敏[2]、溃疡甚至造成功能障碍，给患者的容貌、生活、心理及生理造成多重负担[3]。增生性瘢痕和瘢痕疙瘩都属于病理性瘢痕，其发病机制存在多种假说，至今尚未明确阐明。目前研究认为病理性瘢痕的形成过程是成纤维细胞、肌成纤维细胞、多种细胞因子、细胞生长因子、胶原的代谢与排列失常、毛细血管生成[4]、氧自由基、热休克蛋白及组织空间结构[5]等多种因素共同参与创面修复与瘢痕组织的形成，属于多因一果的发病机制。

2 病理性瘢痕的分类

目前临床上对于瘢痕的分类尚无统一标准。国内外较为常用的病理性瘢痕分类方法有以下几种。

2.1 根据瘢痕形成后的不同时期分类 成熟瘢痕和未成熟瘢痕[6]。（1）成熟瘢痕：瘢痕经6～8 个月达到成熟期，病灶颜色与周围皮肤接近，表面未见扩张的毛细血管，厚度变薄，质地变软，疼痛、瘙痒等症状消失。（2）未成熟瘢痕：通常指伤口愈合后早期，病灶颜色为红色，表面可见扩张的毛细血管，瘢痕厚度达数毫米至数厘米，表面粗糙，质地较硬，无弹性，可有瘙痒、疼痛等不适症状，在重塑过程中有轻微的瘢痕。

2.2 根据机体功能状态影响分类 挛缩性瘢痕和非挛缩性瘢痕。

2.3 根据瘢痕组织学分类 表浅性瘢痕、增生性瘢痕、萎缩性瘢痕、瘢痕疙瘩、瘢痕癌。

2.4 根据瘢痕形态学分类 凹陷性瘢痕、表浅性瘢痕、增生性瘢痕、瘫痕疙瘩、碟状瘢痕、线状瘢痕、蹼状瘢痕、桥状瘢痕、赘状瘢痕、圆形瘢痕及椭圆形瘢痕等。

本文根据《国际临床瘢痕管理推荐意见（更新版）》中由国际瘢痕管理顾问组（International Advisory Panel of Scar Management，IAPSM）制定的瘢痕分类（表1），将病理性瘢痕分为成熟瘢痕、未成熟瘢痕、线性增生性瘢痕、广泛增生性瘢痕、小型瘢痕疙瘩、大型瘢痕疙瘩[7-9]，并逐一作出临床特点的介绍，以便于临床鉴别诊断。由此可以看出，增生性瘢痕包括成熟瘢痕、未成熟瘢痕、线性增生性瘢痕、广泛增生性瘢痕；瘢痕疙瘩包括小型瘢痕疙瘩、大型瘢痕疙瘩。同时结合国内外最新研究进展，针对每一种病理性瘢痕的治疗方案作出简要论述，目的是为瘢痕的综合动态治疗提供有意义的参考。

3 增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的临床鉴别

为了取得良好的预后结果，科学合理的治疗方案选择尤为重要。而恰当的治疗方案选择的前提条件是明确增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的诊断。增生性瘢痕和瘢痕疙瘩有显著的差异，主要从临床特点上鉴别：任何年龄及皮肤受损的身体任何部位都可发生增生性瘢痕，伴有明确的烧伤、创伤史，早期瘢痕呈增生状态，充血、水肿，颜色红润，病灶略凸起皮肤表面，增生病灶局限于皮损区域内，可伴有疼痛瘙痒等症状，常有抓痕，病灶6～12 个月后有自然消退趋势，手术治疗可作为首选；而瘢痕疙瘩多见于3 岁以上青少年，通常是由轻微的创伤造成的，好发于前胸部、后背部、耳部、肩三角区及会阴部等，病灶可呈暗紫色质硬的肿块，病灶凸起皮肤表面，瘢痕延伸至正常组织，瘢痕不会自行退化，但部分病变中心可变平退化，颜色发红、瘙痒持久，单纯的外科手术切除往往伴随着复发，范围较原病灶面积更大[10]。

4 病理性瘢痕的预防

病理性瘢痕的预防比治疗更重要：由于目前国内外对瘢痕发生的机制尚未完全清楚，对瘢痕组织形成后的治疗还没有理想的措施，所以对瘢痕的预防就起着更为重要的意义。

采用手术治疗瘢痕时，尽量减少切口张力，保持靠近皮肤边缘处的张力最小及严密的止血等[7]。手术的目的在于缩小瘢痕区域，手术切口方向走行应与体表Langer′张力线方向一致，可有助于减轻瘢痕增生[11]。病理性瘢痕手术缝线拆除时间较正常皮肤要早，以防形成新的缝线痕迹又产生病理性瘢痕。同时注意识别瘢痕高危人群[12]。创伤、烧伤引起的瘢痕研究表明：预防的重点是预防及控制感染，为创面愈合修复提供优良的条件，尽可能早的闭合创面。Due 等[13]研究表明，术后暴露在太阳紫外线照射下会加重瘢痕的临床表现。所以防晒对于最大限度地减少和预防过度色素沉着意义重大[14]。研究表明，随着X 射线-放疗的出现，为放射治疗瘢痕疙瘩和创面修复后预防瘢痕增生提供了便利。

表1 IAPSM 制定的病理性瘢痕分类

5 病理性瘢痕的治疗措施

目前国内外公认瘢痕的临床治疗应该采用综合动态治疗和个体化治疗，即是采用多种治疗方式联合并根据患者瘢痕的具体情况制定个性化的治疗方案。病理性瘢痕的治疗措施主要包括：手术治疗、激光治疗、有机硅凝胶制品[15]、局部药物治疗、加压治疗[16]、放射治疗、冷冻治疗及功能康复锻炼综合治疗。（1）手术治疗方法主要包括: 单纯切除缝合、分次切除缝合、切除改形、瘢痕切除局部皮瓣移植修复、瘢痕切除皮肤移植术、皮肤扩张术、游离皮瓣移植术、毛发移植再造修饰及文身遮瑕术等。（2）激光治疗：595 nm 或585 nm 脉冲染料激光治疗及点阵激光治疗。（3）有机硅凝胶制品：有机硅凝胶膜，硅凝胶薄片。（4）局部药物治疗：皮质类固醇、5-氟尿嘧啶（5-Fu），博来霉素及丝裂霉素C 等药物。（5）放射治疗：近距放疗、电子束和X 线-放疗等。近年来一些新的治疗手段已陆续被发现，例如A 型肉毒杆菌毒素局部注射[17,18]、自体脂肪移植[19]、虾血局部涂抹[20]等。临床上根据瘢痕的具体情况来选择手术和非手术方法动态综合疗法治疗瘢痕，获得了良好的疗效和较高的患者满意度。

6 病理性瘢痕的临床特点及治疗方法

6.1 成熟瘢痕的临床特点及治疗方法 成熟的瘢痕在病理性瘢痕中呈稳定的状态，临床表现为：病灶平坦、呈浅颜色的瘢痕。通常不用特殊处理，出于患者对美的追求，若影响美观可通过激光治疗来淡化瘢痕色素沉着[21]。亦可以采用纹身遮瑕术、化妆等来遮掩瘢痕。

6.2 未成熟瘢痕的临床特点及治疗方法 未成熟瘢痕临床表现为：红色、偶伴瘙痒、疼痛的病灶，在重塑过程中有轻微的瘢痕；随着时间的推移，瘢痕会逐渐成熟、变得平坦，症状会减轻；与周围皮肤呈现相似的色素沉着。

由于未成熟瘢痕可能会发展为增生性疤痕，临床使用有机硅凝胶、洋葱提取物/肝素凝胶进行预防管理。硅胶制品的使用方法为：硅凝胶2 d/次，硅胶薄膜12～24 h/d。有研究证实使用有机硅胶膜后，病理性瘢痕表面水分蒸发减少约一半，皮肤内的水分转移到角质层，间质水溶性物质减少，水汽传输速率明显减小，而造成瘢痕组织软化[22]。硅胶制品可以减少水分蒸发，进而减少局部对毛细血管的需要，抑制了毛细血管再生，使得胶原沉积减少[23]，最终防止瘢痕过度增生，明显改善瘢痕的外观、质地及患者的疼痛瘙痒感[7,8]。在外用的洋葱提取物/肝素凝胶液中，其成分主要是10%的含水洋葱提取物，每克凝胶液中含有50 U 肝素及1%的尿囊素凝胶，该凝胶液已被广泛应用于临床。洋葱提取物的作用在于抑制各种来源的成纤维细胞，特别是来源于瘢痕组织中的成纤维细胞，同时能通过增加基质金属蛋白酶-1 的表达来减少细胞外基质合成[24]。由此可知，洋葱提取物和肝素凝胶均能通过对炎症反应过程及成纤维细胞的增殖进而影响瘢痕组织的形成过程[25]。

对于持续性红斑，如果积极进行预防管理后，局部病灶仍出现临床表现，如瘙痒、疼痛，瘢痕颜色发红，持续时间大于1 个月，进而发展成线性增生性瘢痕的风险增加。如若进行预防管理后瘢痕未符合线性增生性瘢痕，则根据情况选择波长为595 nm 及585 nm 的脉冲染料激光治疗，每月使用2～3 次。其作用是通过减少瘢痕的血液供应而抑制瘢痕的增生发展。如果瘢痕对激光治疗效果显效甚微，可以采用点阵激光治疗或线性增生性瘢痕治疗方法[26]。

6.3 线性增生性瘢痕的临床特点及治疗方法 手术或创伤是引起线性增生性瘢痕的主要原因。其临床表现为：红色、凸起、有时伴有瘙痒的瘢痕，瘢痕局限于原手术切口的边缘；瘢痕通常发生在术后几周内；可能在3～6 个月内瘢痕迅速增加，然后在静止期后开始退化；充分的成熟过程可能需要2 年。

临床随机对照试验证实应用有机硅凝胶膜、硅胶薄片作为一线治疗方法[12,27,28]，若持续治疗2 个月无效时和（或）瘙痒症状加重，则需辅助使用局部皮质类固醇注射剂或5-FU 等。临床医师应熟悉使用5-FU 的注意事项包括：贫血、白细胞减少症、血小板减少症、妊娠、骨髓抑制和感染。5-FU 的副作用通常是局部，包括注射时疼痛、色素沉着过度、皮肤刺激和溃疡等。

二线治疗方法包括点阵激光治疗、压力治疗[29]。若连续12 个月的保守治疗不成功，应考虑使用Z 型成形术或W 型成形术或者波浪形切口法（S-plasty）[30]，手术切除瘢痕以减轻张力，术后应用有机硅凝胶膜、硅胶薄片的综合动态疗法。大量研究显示，注射皮质类固醇、5-FU 与激光（点阵激光或脉冲染料激光）联合治疗，是病理性瘢痕非手术治疗方法中最佳方案[31]。

针对较大的瘢痕可以进行皮肤移植和局部皮瓣移植[32,33]。针对严重的瘢痕治疗方法有两种：（1）手术切除联合连续数月逐层注射曲安奈德，注射糖皮质激素1 次/月[29]。（2）病灶内同时注射5-FU（0.9 ml 5-FU 50 mg/ml）和皮质类固醇注射剂（例如0.1 ml 曲安奈德40 mg/ml）；或使用新的药物制剂：博来霉素或丝裂霉素C 等。给予博来霉素治疗可以多次病灶内注射（1.5 IU/ml）给药，也可以多次在瘢痕表面穿刺（称为纹身技术）后通过局部应用给药[8]。临床医师在选用博来霉素治疗时，应注意观察是否出现色素沉着和皮肤软化症等不良反应。

6.4 广泛增生性瘢痕的临床特点及治疗方法 烧伤是广泛增生性瘢痕形成的首要原因。其临床表现为：大面积的、红色的、凸起的、有时伴有瘙痒的瘢痕，瘢痕残留在烧伤的边缘。

广泛烧伤的患者应该在专业烧伤整形科接受救治及护理。一旦创面上皮细胞处于稳定状态，即可开始瘢痕预防和治疗。有机硅凝胶膜、硅胶薄片作为一线治疗方案，可同时与压力治疗、洋葱提取物制剂联合使用。研究表明激光治疗适用于广泛增生性瘢痕早期防治的合理应用，例如点阵激光（包括非剥脱性点阵激光和剥脱性点阵激光）治疗可与血管激光（脉冲染料激光、强脉冲光和钾-钛氧磷酸盐激光）同时或间断联合使用[29,34]。管理烧伤瘢痕极其复杂，往往需要个性化的治疗方案，并应采用综合动态或替代疗法，包括：有机硅凝胶膜、个性化压力治疗、按摩和（或）物理疗法、皮质类固醇应用、激光治疗、手术治疗。当广泛增生性瘢痕影响肢体活动时或皮肤移植和局部皮瓣移植后，及时而又系统的功能康复锻炼至关重要。针对增生性瘢痕的功能康复方法主要包括深层按摩、牵伸运动疗法以及矫形器及支具的合理应用[35]。

针对烧伤瘢痕引起的瘙痒症状，综合动态疗法中可以加用按摩，水胶体和抗组胺药（如：H1 受体阻滞剂——曲尼司特）以减轻瘙痒症状[8,32]。

6.5 小型瘢痕疙瘩的临床特点及治疗方法 小型瘢痕疙瘩临床特点为：病灶凸起（＜0.5 cm），瘢痕延伸至正常组织；在受伤后可能发展到1 年，瘢痕疙瘩不会自行退化；单纯的外科手术切除往往伴随着复发；可能与瘢痕疙瘩相关的基因异常有关；典型的部位例如耳垂。

非手术治疗可作为小型瘢痕疙瘩的首选治疗方案。临床通常采用包括皮质类固醇在内的混合药物注射治疗为主，并且往往结合其他治疗措施预防小型瘢痕疙瘩复发[29]。研究表明，小型瘢痕疙瘩应选用有机硅凝胶膜或硅胶薄片联合皮质类固醇注射1 次/月作为一线治疗方案。其次，采用外接触式或病灶内注入式冷冻治疗是小型瘢痕疙瘩的有效辅助手段，但注入式效果优于外接触式。其作用是通过调节病损内的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和细胞粘合素C（tenascin C）的表达而发挥效应[36]。对于冷冻治疗过程中出现的疼痛症状，可以口服镇痛药和局部麻醉以缓解疼痛[37]。倘若保守治疗在8～12 周内不能观察到小型瘢痕疙瘩症状的改善，则可考虑5-FU 联合病灶内注射皮质类固醇治疗。随机对照性研究表明：在小型瘢痕疙瘩治疗中病损区注射肉毒毒素A 和注射皮质激素有相同的治疗效果且耐受性更好，其副作用较少[36]。若治疗效果仍不满意，最终考虑采用激光治疗或手术切除。单纯手术切除复发率高达50%～100%，然而采用手术切除联合放射治疗是目前公认的最佳方案。常用的放射治疗方法主要有：近距放疗、电子束和X 线-放疗。而手术切除病灶后近距放疗效果最好，与不切除病灶者相比，切除病灶后放疗者复发率低[38]。对于难治性瘢痕疙瘩的治疗，在手术切除瘢痕疙瘩2到3 周后，开始在手术切口部位涂抹5%咪喹莫特乳膏1 次/周，并持续2 个月。有学者认为手术治疗、小型瘢痕内药物注射联合放射治疗为瘢痕疙瘩的主要治疗措施，而药物口服、有机硅凝胶膜外用、激光治疗、加压治疗等是瘢痕疙瘩的辅助治疗措施[10]。

6.6 大型瘢痕疙瘩的临床特点及治疗方法 大型瘢痕疙瘩临床特点为：瘢痕疙瘩面积大，病灶凸起（＞0.5 cm），可伴有疼痛或瘙痒，并延伸到正常组织；通常是由轻微的创伤造成的，瘢痕呈持续性生长，不会自行退化；单纯的外科手术切除往往伴随着高复发率。

大型瘢痕疙瘩通常难以治疗，往往采取外科手术切除，而单纯的手术切除可能会造成瘢痕疙瘩复发，复发率同样高达50%～100%。究其原因是手术会刺激胶原蛋白合成，易形成更大的瘢痕。外科手术切除瘢痕疙瘩后需直接关闭手术切口或者通过重建技术关闭切口，皮内或皮下缝合关闭切口应作为首选[39]。研究证明，预防大型瘢痕疙瘩复发的临床首选治疗方法是手术切除瘢痕。术后采用放射治疗、抗张力治疗联合应用5-FU 或丝裂霉素C 注射治疗可在很大程度上控制其复发。对于超大面积瘢痕疙瘩，手术切除后无法直接闭合伤口者，可考虑辅以局部皮瓣移植、扩张器或皮肤移植等方法来修复病灶[29]。目前5-FU 作为瘢痕疙瘩注射治疗和预防复发首选的注射治疗药物。大量研究证明5-FU 与激素联合使用效果优于单用。Kal 和Veen[40]认为手术切除后2 d 内应该进行放射治疗，这种联合治疗方案的治愈率高达65%～99%。

7 总结及展望

目前，针对病理性瘢痕特别是瘢痕疙瘩的治疗在国内外仍然是研究的难点之一。依据循证医学的支撑，单一的治疗方法尚难以取得良好的临床效果，现在临床上应该多根据患者具体病情和患者的期待采用综合动态及个体化的方法治疗病理性瘢痕。随着病理性瘢痕研究的不断深入，其发病机制在免疫学、细胞生物学、分子生物学及遗传学等方面将会有更加清晰的认知和理论依据。此外，对于不同阶段瘢痕评定的方法需要客观、可重复性的一套科学评价体系，以便于客观评价治疗效果。同时，作者认为瘢痕疙瘩在创伤愈合阶段的不同转归提示其存在遗传异质性。因此，从遗传学的角度对不同人种形成的瘢痕疙瘩进行深入研究具有重大意义，从而为瘢痕疙瘩的预防和治疗提供更加特异性和行之有效的治疗方案。