李其勇，苏 莱，张永超，李 刚，陶剑虹

(1.四川省医学科学院·四川省人民医院心内科，四川 成都 610072；2.西部战区空军医院卫勤处，四川 成都 610061)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)在时间窗内通过经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)尽早开通梗死相关血管、恢复冠脉血流，能减小梗死面积和降低病死率，显著改善患者预后[1～3]。研究证实，PCI治疗每延误30分钟，STEMI患者的病死率在1年内将增加7.5%。因此近年来一直致力于缩短患者从进急诊室大门到介入手术球囊开通血管的时间(door to balloon，D to B)，但亦有研究显示缩短D to B时间并没有降低病死率[4]。动物实验和STEMI人群中的临床研究均证实，总缺血时间(total ischemic time，TIT)和心肌坏死面积呈线性相关，并且TIT是STEMI患者预测病死率的最强因子之一[5]。

STEMI患者TIT延长会增加缺血坏死心肌范围而影响预后，此时直接PCI术中如果再发生无复流无疑是雪上加霜，然而TIT延长是否会影响无复流的发生率目前并不清楚。研究显示，STEMI患者直接PCI术中无复流发生率高达5%～20%，PCI术前及时、充分的抗血小板治疗可减少无复流的发生[6，7]。新型的口服抗血小板药物替格瑞洛与经典的药物氯吡格雷相比，起效更快、作用更强。STEMI患者直接PCI术前早期负荷替格瑞洛是否能减少无复流的发生、更好的改善冠脉血流灌注情况尚不清楚。本研究旨在探讨STEMI患者TIT及早期负荷替格瑞洛对再灌注冠脉血流和近期预后的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾分析2016年11月至2017年10月在四川省人民医院心内科诊断为STEMI行直接PCI共187例患者，纳入标准：①发病至就诊时间在12小时内；②满足STEMI诊断标准：心电图有新发的心肌缺血改变，12或18导联心电图中至少有两个相邻导联ST段抬高超过0.1 mv，ST-T段有动态演变，或新出现的左或右束支传导阻滞，伴或不伴胸痛。所有病例均已取得患者的知情同意。排除标准：①对阿司匹林和P2Y12受体抑制剂过敏或不能耐受者；②需要口服抗凝药物治疗者；③发病超过12小时者；④具有其他PCI手术治疗禁忌者。其中PCI术前负荷阿司匹林肠溶片300 mg(商品名拜阿司匹林，德国拜耳公司，批号：BJ42613)+替格瑞洛180 mg(商品名：倍林达，阿斯利康制药有限公司，批号：1607174)者128例(定义为T组)，术后拜阿司匹林100 mg/d +替格瑞洛180 mg/d；术前负荷阿司匹林肠溶片300 mg+氯吡格雷300 mg(商品名：波立维，赛洛菲制药有限公司，批号：7 A654)的者59例(定义为C组)，术后拜阿司匹林100 mg/d +氯吡格雷75 mg/d。记录两组患者从发病至血管开通时间(即总缺血时间TIT)，两组年龄、性别、冠心病主要危险因素(高血压、糖尿病、吸烟史、冠心病家族史、血脂水平)、肌酐清除率(eGRF)等相关指标比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，见表1。

1.2方法回顾分析2016年11月至2017年10月在四川省人民医院心内科诊断为STEMI并行直接PCI患者相关资料。观察各组患者PCI术后冠状动脉TIMI血流变化、校正的TIMI血流计数帧数(corrected TIMI frame count，CTFC)、心电图ST段回落指数(ST-segment elevation resolution，STR)等心肌血流灌注指标。于出院后2周、1月、3月进行门诊随访和电话随访，监测患者心功能及主要不良心血管事件(Major adverse cardiovascular events，MACEs)(包括心源性死亡、再发心肌梗死、卒中和靶血管再次血运重建)的发生率。

表1 两组基本临床资料情况比较

1.2.1病变血管支数的判定 心外膜下的冠状动脉及其大分支的管腔狭窄程度>50%，则定义为病变有意义。符合病变条件的大的对角支狭窄归为左前降支，大的钝缘支狭窄归为左回旋支。

冠脉病变累及左主干时视为同时累及左前降支和左回旋支，为双支病变。若三支血管的管腔狭窄程度均>50%，为三支病变。其中两支病变、三支病变称为多支病变。

1.2.2心电图STR 搜集患者首次医疗接触10分钟内完成的心电图和PCI术后2小时的心电图，以T-P段作为等电位线，自J点后20 ms开始作为测量ST段升高的幅度，用术前抬高最明显的ST段值与术后同导联抬高的ST段值之差除以术前抬高最明显的ST段值，得到STR。STR≥50%定义为ST段完全回落(STR50%)，将STR<50%定义为ST段未完全回落。

1.3统计学方法采用统计学软件SPSS 22.0对数据进行分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差描述，非正态分布的计量资料采用中位数描述；计量资料均数比较采用方差分析或t检验。计数资料采用频数和百分率(%)描述，组间比较采用卡方检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1冠脉造影结果比较两组患者在发病后12小时内均进行了冠状动脉造影检查和直接PCI治疗，冠脉造影结果显示两组患者在梗死相关动脉、病变血管支数、住院期间完全血运重建率等方面差异均无统计学意义(P> 0.05)，见表2。

2.2抗血小板药物、TIT对心肌血流灌注的影响将两组患者均按TIT平均中位数180 min分组，分别分为T1组(<180 min，57例)和T2组 (≥180 min，71例)，C1组(<180 min，33例)和C2组 (≥180 min，26例)。各组直接PCI术前梗死相关血管的TIMI血流分级情况差异无统计学意义(P> 0.05)，PCI术后各组TIMI3级血流均较术前明显增加，但差异无统计学意义(P> 0.05)。PCI术后T1组、C1组CTFC分别低于T2组和C2组，STR50%分别高于T2组和C2组，差异有统计学意义(P< 0.05)。T1和T2组CTFC分别低于C1和C2组，STR50%分别高于T2组和C2组，差异具有统计学意义(P< 0.05)，见表3。

表2 冠脉造影结果 [n(%)]

将T1和CI组合并为D1组(<180 min，90例)，同样将T2和C2组合并为D2组(≥180 min，97例)，结果发现，PCI术后CTFC值D1组(23.67±8.77)低于D2组(29.6±10.63)，STR50%比较D1组(85.6%)高于D2组(69.1%)，差异有统计学意义(P< 0.05)，见表3。

表3 抗血小板药物、TIT对各亚组心肌血流灌注的影响

2.3TIT对STEMI患者短期预后的影响与D2组比较，D1组超敏肌钙蛋白(HsTnI)值脑钠肽(BNP)水平较低，LVEF水平较高，差异有统计学意义(P< 0.05)。3个月随访时D1组的LVEF水平高于D2组，LVEDD低于D2组(P< 0.05)，差异有统计学意义。随访3月内，D1组1例患者罹患脑卒中；D2组有心源性死亡患者1例，再发急性心肌梗死并再次行血运重建患者1例，脑卒中患者2例。D1组MACE发生率低于D2组(P< 0.05)，差异有统计学意义。见表4。

表4 TIT对短期预后的影响

3 讨论

STEMI发生机制多为冠状动脉粥样斑块破裂致内皮损伤、暴露内皮下胶原，引起血小板粘附、聚集和血栓形成，从而导致罪犯血管急性闭塞致心肌严重缺血坏死。其最重要的治疗是尽早开通冠脉血流，恢复心肌水平再灌注，最大程度挽救频死的心肌，目前急诊直接PCI无疑是心肌再灌注治疗最有效的手段。既往大量研究显示D to B与STEMI 患者病死率相关，但亦有研究显示缩短D to B时间并没有降低病死率[8]。心脏磁共振成像显示，TIT和心肌再灌注指数直接关联，尽早恢复心肌血流供应，可显著降低MACE发生率[9]。由于患者急性胸痛发病后再灌注总时间的延误包括患者延误和医疗系统相关延误，后者又包括院前延误和院内延误，而缩短D to B时间仅仅是减少了院内延误，并不一定会显著缩短TIT。因此2017年ESC发布的STEMI指南中摒弃了D to B，而更加强调了TIT和首次医疗接触到血管开通的时间。

影响STEMI患者TIT的因素包括患者年龄、性别、教育程度、经济状况、交通状况、医院绿色通道条件等诸多指标，目前在我国，患者延误(即患者发病到就诊的时间延误)和院前延误往往是造成TIT延长的最重要环节，其主要原因是公众缺乏急性胸痛相关知识和院前急救医疗服务体系不完善[11]。本研究结果显示TIT较短的D1组肌钙蛋白和BNP的峰值更低，左心室射血分数更高，提示TIT较短组心肌坏死范围更少、对心功能影响更小，因此3月内MACE发生率也更低，这符合既往的研究结果[12]。但本研究还发现，TIT较短的D1组心肌灌注指标CTFC和STR50%也更优于D2组，并且无论T组或C组组内比较也显示出类似的结果，由于CTFC和STR50%和无复流现象密切相关，提示TIT可能与无复流的发生率有关。

无复流现象是影响急性心肌梗死患者近期预后及远期心血管事件、死亡的独立危险因素，严重影响STEMI患者直接PCI治疗的临床获益[13]。无复流现象分为结构性无复流和功能性无复流。结构性无复流是指在长时间缺血坏死心肌区域内的微血管出现内皮损伤、水肿、微血管阻塞而导致毛细血管丧失完整性，病变程度取决于局部缺血的严重程度和持续时间，很大程度上是不可逆的。功能性无复流是由于痉挛，微血管栓塞和再灌注损伤，伴随着中性粒细胞和血小板的聚集以及神经体液的激活，一般是可逆的。本研究显示TIT越短，心电图ST段完全回落率越高，CTFC值越小，即恢复心肌水平再灌注的比例越高，这可能与TIT较长组梗死心肌范围更广、更易发生结构性无复流有关。

血小板糖蛋白 Ⅱb / Ⅲa 抑制剂( glycoprotein IIb/IIIa inhibitors，GPI)是治疗无复流现象的重要手段。替格瑞洛属于环戊基三唑并吡啶类抗血小板药物，由于不需要经过肝脏代谢激活，因此抑制血小板起效更快、作用更强。研究显示，替格瑞洛在负荷药物后30分钟开始起效，2小时就可达血药浓度高峰(氯吡格雷需要6小时后才能达到血药浓度高峰)[14]，且不受基因多态性所致功能缺失的影响[15]。本研究中替格瑞洛和氯吡格雷TIT相同情况下，两个时间观察点均显示替格瑞洛比氯吡格雷心电图ST段完全回落率更高，CTFC值更低，提示直接PCI术前快速、强效的抗血小板治疗能够改善患者梗死相关血管的血流和心肌水平的再灌注。

本研究结果表明，STEMI患者TIT延长不仅会增加坏死心肌范围和心功能不全的发生率，在直接PCI术中无复流的发生率也会显著增加，而早期负荷新型抗血小板药物替格瑞洛能显著减少PCI术中无复流的发生。但由于样本量限制，远期效果及安全性尚待进一步大规模多中心随机对照研究及长时间的随访进一步证实。