陈 琴，王 蔚，王 莉△

(1.遵义医学院，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院肾脏内科，四川 成都 610072)

IgA 肾病(IgAN)又称Berger’s病，由J.Berger和Hinglais于1968年首次提出，它是全世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎[1]，亚洲是IgA肾病的高发区，在我国占肾活检患者的38%～58%，并呈逐年升高的趋势[2]。肾脏穿刺活检目前是确诊IgAN的“金标准”，且需要排除系统性红斑狼疮，过敏性紫癜，慢性肝炎等继发疾病引起的肾脏IgA沉积。IgAN的病理特征是IgA 或以IgA为主(通常伴有C3和IgG)的免疫复合物沉积于肾小球系膜区或毛细血管壁[3]。IgAN临床表现多样，但主要以血尿和(或) 蛋白尿为主。尽管大多数IgAN预后良好，但有大量研究表明在确诊IgA肾病10～20年，将有15%～40%患者不可逆转的进展为终末期尿毒症(ESRD)[4]。目前已知，IgAN具有很强的异质性，具有共同免疫病理特征，但不同患者的临床、病理表现，疾病进展速度和预后均有较大的不同。

然而，IgAN的发生发展存在着较大的个体差异，其病因及病程进展机制目前尚不完全清楚，近年来IgAN已被广泛认为是一种多基因多因素参与的复杂性疾病，目前已有5个全基因组关联分析(GWAS)的结果显示：IgAN的疾病易感性与参与抗原处理和递呈、黏膜免疫系统、补体替代途径中的基因变异有关[5]。本文主要从IgAN的免疫生物学和遗传学方面进行回顾，展望IgAN发病机制的研究方向。

1 免疫机制

1.1糖基化异常IgA1IgA约占人体血清免疫球蛋白总量的15%，是人体内含量最多的免疫球蛋白。从结构上可分为IgA1和IgA2，每一种又可以分为单体型、双聚体型和多聚体型；从来源上可以分为血清型和分泌型，分泌型IgA主要由胃肠道和呼吸道的浆细胞分泌，包括IgA1和IgA2，二者的主要区别是IgA1分子绞链区含有23个氨基酸和5个 O型糖基化位点，而IgA2分子仅有10个氨基酸，且没有O型糖基化位点。

目前认为IgAN的核心是IgA1在肾小球系膜区的沉积，并导致肾小球系膜细胞的增殖和系膜基质增多。研究表明：沉积在肾小球系膜区的IgA是多聚IgA1，且患者血清中多聚IgA1的水平也升高[6]。近年来多种研究方法的结果均显示IgAN患者的IgA1分子存在异常糖基化，即：O-半乳糖链的缺失[7]。这种半乳糖缺乏的IgA1(Gd-IgA1)由终端N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)或唾液酸酯(GalNAc)组成[8]。

在IgA1的铰链区域内，0型链聚糖的半乳糖缺陷可能是IgA1导致肾脏损伤的开始。近年来，Moldoveanu等通过Helix aspersa凝集素识别GalNAc残留物，首次证实了IgAN患者血清Gd-IgA1水平增高[9]，并从患者的血液中提取出的IgA1-分泌细胞和健康患者进行比较，结果表明，Gd-IgA1与核心1-3-半乳糖基转移酶(C1 galT1)的活性降低和2、6-唾液酸转移酶2(ST6 galNAc-II)的活性增加有关[10]。

1.2黏膜免疫近年研究表明2、6-唾液酸转移酶2(ST6 galNAc-II)活性可能受遗传机制调节和黏膜免疫失调的影响[11]。如在扁桃体炎和上呼吸道感染等黏膜感染时，IgAN患者的尿蛋白及红细胞增加。C1 galT1和ST6 galNAc-II通过白介素(IL)-6和IL-4调节Gd-IgA1的分泌[12]，Toll样受体(TLR9)在IgAN病的发展过程中起着关键作用，而扁桃体TLR9的过度表达与Gd-IgA1的生产有关[13]。并且，反复刺激TLR9可诱发扁桃体表达增生性配体(April)，它与生成抗体的细胞产生与存活有关，导致了Gd-IgA1的生产[14]。Kiryluk等研究表明IgAN 肾病的发生与炎性肠病(IBD)易感性、维持肠道屏障功能的遗传位点有关[15]。此外，该团队进一步揭示了肠道产生IgA的免疫途径紊乱是IgAN发病是中心环节，这也清楚的解释了为何IBD与IgAN这两种疾病同时发生频率较高[16]，再次有力证实了IgAN的发生与黏膜免疫的密切相关。

前面研究也提到，IgAN患者的肾小球中沉积的IgA1是异常糖基化的Gd-IgA1。部分肾小球沉积物中的Gd-IgA1可从尿液排泄，因此可作为IgAN的特殊标记，即尿中存在Gd-IgA1可作为用于区别IgAN和其他可产生尿蛋白的肾脏疾病[17]。有研究使用了一种新型的单克隆抗体(KM55 mAb)用于测量Gd-IgA1的血清水平[18]；该方法可用于IgA肾病患者血清Gd-IgA1的检测，且可通过免疫荧光法在肾小球系膜区也可以检测Gd-IgA1水平。

目前研究认为：Gd-IgA1有自我聚集的能力，并与血清其他IgA1分子形成多聚体，涉及的多肽成份包括多聚IgA1或IgM。针对铰链区异常糖基化IgA1的抗体产生，形成免疫复合物IgA1-IgA或IgA1-IgG。最后免疫复合物通过其受体CD89结合到肾小球系膜细胞。免疫复合物的沉积激活了补体，导致肾小球系膜细胞增殖和最终肾小球硬化。

2 遗传机制

IgA肾病在亚洲人群中发病率最高(40%～50%)，欧洲人口中发病率较低(20%～30%)，在非洲人群中发病率最低(<5%)，并且有一个明显的由西向东逐渐上升的倾向[19]。这种地理分布差异是否会受到各地肾活检政策以及技术差异的影响尚存争议。尽管如此，IgAN在不同种族的发病率不同，IgAN的家族聚集性，以及在患者亲属中有肾脏疾病的证据[19，20]，如Hussein等在黎巴嫩一名通过肾活检确诊的IgAN患者家族中，共确定了15名肾脏受累的亲属，其中1名经肾活检确诊为IgAN，其余14名是慢性肾功能衰竭患者。这些都有力的证实了遗传因素在IgAN中的重要贡献。

IgAN遗传学机制的研究主要基于两种研究设计，一种设计是基于家族性 IgAN 的家系连锁分析，另一种是以散发性IgA的病例对照研究。

2.1基因连锁分析第一个对家族性IgAN进行基因连锁的研究是Gharavi等在6q22-23发现了一个较强的连锁关系，表现为常染色体显性遗传伴不完全外显的遗传方式[21]。Bisceglia等发现了2个与IgAN有关的遗传易感位点位于4q26-31和17q12-22[22，23]。Paterson等在2q36检测到 IgAN病家系的较强连锁[22]。虽然基于基因连锁分析方法发现了数个染色体区段与家族性IgA 肾病连锁，但仍然未发现任何致病基因，这在一定程度上可能是由于遗传的异质性，加上基因连锁分析方法本身对于如IgAN这样的多基因共同作用的复杂性疾病的统计效能较低。

2.2基因关联分析基因关联分析包括有遗传假设的候选基因关联分析及无遗传假设的全基因组关联分析(GWAS)。遗传假设即以发病机制研究的结果为基础建立遗传假设，即候选基因(通常是少数几个) 的遗传变异参与疾病发病，通过检测候选基因的遗传变异在病例-对照人群中是否存在差异，来验证前期遗传假设；而无遗传假设的全基因组关联分析则是在整个基因组范围内无偏向地挑选众多遗传标记(通常大于百万)，筛选与疾病相关联的遗传标记[24]。

在过去30年里，关于IgAN的候选基因关联的研究较为广泛。主要涉及了适应性免疫和先天免疫、IgA1糖基化和肾素-血管紧张素系统等多个领域，其中包括了HLA-DQ和HLA-DR等位基因。然而，大多数候选基因并不是IgAN的特异性致病因素，加上这些研究大多受到样本量小、统计效能不足以及缺乏独立样本的验证而受限制。

GWAS无需假设易感基因，它采用高密度基因芯片对全基因组范围内的单核苷酸多态性(SNP) 进行分析，定位微效及中效易感基因效能强于连锁分析，广泛应用于研究复杂性疾病的遗传易感基因[25]。目前为止，GWAS识别了以下的位点与IgAN发病风险相关。第一项GWAS研究是Feehally等在一个英国队列中发现了位于主要组织相溶性抗原复合物(MHC)区域与IgAN 的关联[26]。第二个GWAS是Gharavi等发现了5个易感基因位点，其中有3个位 MHC，分别是HLA-DQB1/DRB1、PSMB9/TAP1、DPA1/DPB2位点以及分别位于1q32染色体的 CFHR3/R1和22q12 染色体的HORMAD2位点与IgA肾病的易感性相关[27]。接着，Gharavi等应用GWAS关联分析在欧洲和亚洲20，612样本进行研究，发现了6个新基因与IgAN关联，其中4个在ITGAM-ITGAX、VAV3和CARD9，以及在HLADQB1和DEFA的两个新的独立信号[16]。

我国的GWAS研究：Yu等在中国汉族人IgAN中进行了一项两阶段的GWAS研究：发现阶段有1434例患者和4270例对照组；验证阶段有2703例患者和3464例对照组，发现了61个SNPs与IgA肾病的易感性相关，并对其进行了验证及评估，最终确定了17p13和8p23为IgAN的易感基因，而他们是编码肿瘤坏死因子(TNFSF13)和α-防御素(DEFA)的基因。此外，还发现rs660895与临床亚型、蛋白尿和血清IgA水平有关。研究结果表明，IgAN与涉及先天性免疫和炎症的基因的变异相关[28]。此后，该团队又在发现和验证阶段加大样本量，进行更深入的分析，在3q27.3上的ST6 gAL1、11p11.2上的ACCS和8q22.3上的ODF1-KLF10上发现了新的关联，并验证了先前在ITGAX-ITGAM(16p11.2)上报道的关联。这些位点中的大多数，都涉及先天免疫和产生IgA的基因[29]。

近年来，GWAS已经发现了11个与IgAN发病相关的位点(表1)[30]，可初步了解IgAN的遗传特点。

表1 GWAS发现的IgAN位点

3 总结及展望

IgAN是全世界范围内最常见的肾小球疾病，且预后不良。近年来，已经有大量的研究从遗传学和黏膜免疫方面探索了IgAN 的发病机制，逐步揭示了其错综复杂的发病机制。今后需要整合基于家系的连锁分析、散发人群的关联分析、高通量基因测序及生物信息分析技术，随着新一代测序成本的降低以及分析测序结果的统计方法改进，有可能继续挖掘IgAN新的易感基因。其次，探索少见变异和结构变异在IgAN发病机制中的作用。最后，我们需要明确能够影响IgAN临床表型和进展至终末期肾脏疾病风险的易感基因，对易感人群进行早期诊断和个体化治疗，这是未来我们面临的挑战。