容国义，卢言琪，沈 健

(重庆市九龙坡区中医院肿瘤科 400080)

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是一种最为常见的消化系统的恶性肿瘤，其发病率在世界范围内位居第3，仅在肺部恶性肿瘤和乳腺恶性肿瘤之后，而其病死率在恶性肿瘤病死率中处于第4位， 仅次于肺癌、肝癌、胃癌[1-2]。随着人口基数的不断增加、人口老龄化的推进和现代社会生活方式的改变，我国的CRC发病率不断攀升[3]，发病率和病死率位居第5位[4-5]。及早发现并于患病早期行CRC根治术的患者预后好，而晚期患者预后往往不理想。当前临床上最为常用且可信度较高的对CRC患者预后的判断方法是 TNM分期法。但临床上能够影响CRC患者疾病进展、转归、预后的因素非常多[6]，仅仅依靠TNM 分期法对CRC患者的预后进行分析和预测存在诸多问题。在同一TNM分期中的CRC 患者预后也会差异很大，并且有部分早期CRC患者仍存在远端转移等问题。

多项研究表明，在肿瘤的浸润生长和远端转移这一过程中，血液的高凝状态发挥着非常重要的作用[7-8]。WANG等[9]研究发现，抗凝药物的使用能延长肿瘤患者的总生存期(overall survival,OS)。GRAN等[10]研究发现，反映凝血功能的相关指标D-二聚体的异常升高可能会增加恶性肿瘤的患病风险。LIU等[11]研究发现，恶性肿瘤患者常常伴有血小板计数的异常升高，这种情况尤其在进展期和晚期的恶性肿瘤患者中更为常见。本研究探讨血浆纤维蛋白原和血小板计数对ⅢA～ⅣB期CRC患者预后的影响，为临床医生判断CRC患者的疾病情况和推测患者的预后提供方便、廉价、较为可靠的指标，并为今后进一步研究ⅢA～ⅣB期CRC治疗方法提供新的思路。

1 资料与方法

1.1一般资料 2010年6月至2017年5月本院收治的ⅢA～ⅣB期CRC患者55例，按照初诊时纤维蛋白原水平及血小板计数是否高于临界值分组。入选标准：(1)受试者能够理解和遵守试验方案中所列的参数，由独立伦理委员会(IEC)/机构核查委员会(IRB)签署知情同意书；(2)年龄大于或等于18岁；(3)细胞学和(或)病理组织学的检查诊断为CRC；(4)X线片、CT、MRI、核素骨显像、PET-CT、超声等影像学检查和术后病理符合UICC/AJCC7th TNM分期标准中ⅢA～ⅣB期；(5)根据RECIST 1.1版的肿瘤疗效评价标准，来自至少1家医院的CT扫描表明受试者至少有1个可测量的相关病变；(6)育龄期女性和男性同意在入选研究前、研究期间和完成研究后的随访期内采用适当的避孕措施。育龄期女性在研究开始前7 d内的尿妊娠试验为阴性和(或)绝经后至少12个月的非育龄期女性。排除标准：(1)根据美国国家癌症研究所提供的通用不良事件评价标准(NCI CTCAE)的定义，受试者具有2级以上的脑病；(2)左心室射血分数小于50%；(3)接受治疗性抗凝剂治疗，包括用低剂量阿司匹林、氯吡格雷及其他抗凝药物；(4)既往或目前存在与原发部位不同的或组织学不同的癌症，除外宫颈原位癌、皮肤非黑色素瘤或膀胱原位癌；(5)在入选研究前3年以上治愈的任何癌症患者；(6)临床上存在显著的不可控且影响患者生存的肿瘤以外的疾病；(7)患有严重的心脏、肝脏、肾脏疾病，糖尿病、风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病；(8)合并血液系统疾病；(9)处于妊娠期或哺乳期的女性。

表1 纤维蛋白原水平和血小板计数与患者各临床特征之间的关系

1.2方法 患者接受治疗之前0～2 d，采用日本SYS-MEX2CA6000型血凝仪通过Clauss法测定血浆纤维蛋白原水平，血小板聚集仪检测血小板计数。基线评估后按照每3个月进行随访，RECIST 1.1标准评价肿瘤治疗疗效，记录生存时间。

1.3统计学处理 采用SAS9.2统计软件进行分析。计数资料以频数表示，组间比较采用χ2检验，应用Kaplan-Meier及Log-rank检验对生存率曲线比较。Cox回归模型进行多因素分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1纤维蛋白原水平、血小板计数和患者临床特征的关系 纤维蛋白原、血小板计数高低水平组在性别、年龄、吸烟情况、饮酒情况、化疗与否、肿瘤部位、复发转移、1年生存率之间差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2单因素生存分析 随访时间3～69 个月，随访期间有47例死亡。将患者的年龄、性别、吸烟情况、化疗与否、饮酒情况、肿瘤部位、复发转移、纤维蛋白原、血小板计数纳入患者OS 的单因素生存分析，结果显示复发转移、纤维蛋白原水平和血小板计数是ⅢA～ⅣB期CRC患者OS的预后因素(P<0.01)，见表2。

表2 ⅢA～ⅣB期CRC患者OS的单因素分析

2.3相关性分析 采用Kaplan-Meier及Log-rank检验分别对纤维蛋白原高水平组和纤维蛋白原低水平组、血小板计数高水平组与血小板计数低水平组的生存率曲线进行比较。纤维蛋白原高水平组中位生存期12个月，而纤维蛋白原低水平组中位生存期38个月，差异有统计学意义(P<0.01)，见图1。血小板计数高水平组中位生存期11个月，血小板计数低水平组中位生存期38个月，差异有统计学意义(P<0.01)，见图2。

图1 纤维蛋白原对OS影响的Kaplan-Meier曲线

图2 血小板计数对OS影响的Kaplan-Meier曲线

2.4Cox多因素生存分析 分析结果显示复发转移、纤维蛋白原水平、血小板计数是ⅢA～ⅣB期CRC患者OS的独立预后因素(P<0.01)，见表3。

表3 ⅢA～ⅣB期CRC患者OS的Cox多因素分析

3 讨 论

癌症患者中普遍存在凝血功能异常，其凝血纤溶系统常被激活，伴高凝状态的恶性肿瘤进展活跃[12]。最常见的凝血功能异常包括血小板计数升高，各种凝血因子的增多与激活，纤维蛋白原及各种纤维蛋白降解产物增多等。

血小板数量的升高可能通过下列途径影响肿瘤的预后。(1)血小板对癌栓形成的影响：通过存在于血小板上的重要的黏附分子P-选择素的介导，血小板与肿瘤细胞结合使肿瘤细胞聚集并形成癌栓[13]；(2)促进细胞聚集：肿瘤细胞释放浆膜微泡(microvesicles，MVs)，浆膜微泡中的组织因子(tissue factor，TF)能促进血小板的活化并促进肿瘤细胞的聚集[14]。血小板可通过其表面的整合素与肿瘤细胞表面的解聚素金属蛋白酶9相结合，从而促进血小板和肿瘤细胞黏附聚集[15]；(3)促进肿瘤血管的生成与转移：血小板通过释放多种细胞因子使内皮细胞收缩、皮下基质暴露，并促进肿瘤细胞与内皮下基质的黏附。在炎性细胞的辅助下，肿瘤细胞以微栓塞的形式渗出，伴随着肿瘤细胞的渗出，血小板释放血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等多种细胞因子，促进肿瘤血管生成从而促进肿瘤细胞的转移[16-17]，而新血管的产生意味着更多氧气和营养的供应，对病灶的增大至关重要；(4)血小板可对肿瘤细胞形成保护：肿瘤细胞的存活、转移、活化需躲避循环系统的机械力造成的损伤和免疫系统的杀伤作用。血小板活化后可通过多种黏附分子的作用，使自身内皮细胞与肿瘤细胞互相聚集、黏附并形成的肿瘤细胞与血小板聚集体，增强肿瘤细胞对循环系统机械力造成的损伤的耐受[18]。自然杀伤细胞可以直接或者间接杀伤恶性肿瘤细胞，而血小板可通过促使肿瘤细胞逃脱自然杀伤细胞的识别和杀伤作用而保护肿瘤细胞[19]。

纤维蛋白原是凝血过程中的主要蛋白质，是存在于血浆中的一种球蛋白，参与血小板及肿瘤细胞的黏附。TIAN等[20]研究发现血浆中纤维蛋白原水平的异常升高往往预示着卵巢癌患者的不良预后。肿瘤患者增高的纤维蛋白原及其各种降解产物，能促进血小板与肿瘤细胞黏附聚集和肿瘤细胞的远端转移[21]。纤维蛋白原能聚集在恶性肿瘤周围，并增加血液中恶性肿瘤细胞的存活率[22]。

本研究检测ⅢA～ⅣB期CRC患者治疗前血浆纤维蛋白原水平及血小板计数并对患者的预后进行分析。结果显示，纤维蛋白原、血小板计数高低水平组在性别、年龄、吸烟情况、饮酒情况、化疗与否、肿瘤部位、复发转移、1年生存率之间差异无统计学意义(P>0.05)，在生存率曲线差异有统计学意义(P<0.01)，Cox多因素生存分析显示纤维蛋白原水平、血小板计数是ⅢA～ⅣB期CRC患者OS的独立预后因素。

本研究证实纤维蛋白原及血小板计数可作为ⅢA～ⅣB期CRC患者OS的独立预后因素，对于判断CRC患者情况及推测患者的预后具有一定的意义。但由于本研究病例数量较少，纳入分析的因素也较少，未研究无疾病进展期的情况，在后续研究中将进一步改善。