刘正茹，田 山，黄冰露，董卫国

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

克罗恩病(Crohn’s disease，CD)是炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)的一种，目前病因尚不明确，其复发和缓解反复交替；主要以腹痛、腹泻，可有血便、体质量减轻、发热等临床表现。发病部位多见于回肠末端和邻近结肠，但从口腔至肛门各段消化道均可受累。随着疾病的进展，患者可出现肠道狭窄、梗阻、肠穿孔和肛周病变等并发症。

在CD的慢性肠道病变过程中，可因膳食摄入不足、肠吸收不良、服用干扰营养吸收利用的药物及肠道手术等，从而导致患者营养缺乏、生长发育迟滞等一系列严重不良后果。体质量指数(body mass index，BMI)常用于区分成人体质量不足、正常、超重和肥胖，是临床用于评估患者营养状况的重要指标。研究发现，BMI与多种疾病相关，如癌症[1]、骨关节炎[2]、非酒精性脂肪肝[3]等。国外研究表明，CD患者的BMI普遍较低[4]，与CD患者肠道黏膜炎性[5]及其接受英夫利昔单抗治疗的结局之间有密切的关系[6]。研究患者发病时的BMI与CD的临床特点、疾病进展及临床诊疗的关系，有助于了解目前国内BMI与CD的关系，以便更好地促进CD患者的个体化治疗。

1 资料与方法

1.1一般资料对2015年1月至2017年7月武汉大学人民医院消化内科初次确诊为CD患者的临床资料进行回顾性分析。患者初发病时接受了结肠镜、小肠疾病相关检查(小肠镜、胶囊内镜、小肠CT造影、腹部CT平扫+增强、消化道造影)、病理活组织等检查确诊。

1.2纳入及排除标准(1)纳入标准：年龄≥18岁；CD诊断标准依据2012年中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组制订的《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)》[7]；至少随访1年且随访期间病情变化符合CD者。(2)排除标准：年龄<18岁；随访期间失访；合并糖尿病、甲状腺功能亢进等其他影响患者BMI的疾病；病程变化不符合CD或修改疾病诊断者。本研究通过武汉大学人民医院伦理委员会审核批准，所有患者及其家属均签署特殊检查知情同意书。

1.3分析方法本研究为回顾性分析，收集入选患者基本资料、现病史、既往病史、实验室检查、影像学检查、内镜检查、组织病理学检查、治疗用药及必要的门诊资料。通过电话、再次住院、门诊等方式对患者进行随访，与患者确认初发病时患者的体质量(kg)和身高(m)，计算BMI=体质量(kg)/身高2(m2)；收集患者的发病情况，疾病活动性的严重程度采用克罗恩病活动指数(Crohn’s disease activity index，CDAI)计算法：通过统计患者的一般情况、腹痛、腹块、腹泻(稀便1次/d计1分)和伴随疾病(每种症状计1分)，前三者按程度不同计分(0～4分，分值越高，疾病程度越严重)，最后根据所得的总分分期(≤4分为缓解期；5～8分为中度活动期；≥9分为重度活动期)[7]。同时收集患者确诊为CD时的年龄、确诊CD所用时长、出院后是否进行CD相关手术、CD相关并发症、是否有CD相关再住院、相关药物的服用等信息。将诊断时间(从CD相关症状首发至疾病明确诊断之间的时间)由短到长排序，取75%为割点，将之后时间点定义为诊断延迟时间。按中国成人BMI分组标准，将BMI分为3组：BMI<18.5 kg/m2、18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2、BMI≥24 kg/m2。分析BMI与CD发病的关系，及其对CD并发症及治疗方法选择等方面的影响。

1.4统计学分析采用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析。计数资料以例数/%表示，组间比较采用χ2检验，相关性分析采用皮尔曼等级相关系数(Spearman相关系数)检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1临床资料比较最终纳入患者54例，随访截止至2018年8月，随访期间患者发生CD相关手术、CD相关并发症、CD相关再住院或使用英夫利昔单抗治疗时则结束随访，54例患者均完成至少1年的随访。将诊断时间≥2年确定为诊断延迟。3组间患者的性别、确诊年龄、疾病活动度、疾病行为、病变位置、并发症如穿孔和肛周病变、CD相关手术及CD相关再入院差异均无统计学意义(P>0.05)。18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2组和BMI≥24 kg/m2组的CD患者诊断延迟率明显高于BMI<18.5 kg/m2组(P=0.049)。随着疾病的发展，BMI<18.5 kg/m2组的CD患者肠狭窄和梗阻发生率明显高于18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2组和BMI≥24 kg/m2组(P=0.003)。在确诊后CD处于重度活动度的患者选择治疗药物方面，英夫利昔单抗作为初始治疗的比例BMI<18.5 kg/m2组高于18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2组和BMI≥24 kg/m2组(χ2=6.920，P=0.031)(见表1)。

表1 各组临床资料比较 Tab 1 Comparison of clinical data in each group

注：a表示L4可与L1、L2、L3同时存在。

2.2BMI与CD相关性分析为了进一步探讨BMI与CD的相关性，采用Spearman相关系数进行相关性分析，结果显示：CD患者的确诊年龄与BMI呈正相关(r=0.422，P=0.001)；而CD患者发病时的活动度与BMI呈负相关(r=-0.302，P=0.026)，且CD患者出现的并发症与BMI也呈负相关(r=-0.312，P=0.002)。而BMI与患者首发到确诊的时间、疾病行为相关性不显著(r=0.228，P=0.097；r=0.175,P=0.206)。

3 讨论

本研究初步探讨了目前国内患者BMI与CD的关系，大部分CD患者发病时BMI处于较低或尚正常状态。由于摄入食物不足， 肠道吸收障碍及与炎症反应等多方面的影响，20%～80%的CD患者存在营养不良的情况，在CD患者的活动期更为严重[8-9]。BMI是评估CD患者营养状况及预后的重要参数之一[14]。CD患者的BMI相对于营养状况在临床中较易获得。研究[10]表明，CD患者的BMI普遍低于非CD患者，且CD严重程度可影响患者的BMI，通过积极的治疗可逐渐提高患者的BMI及延缓疾病进程，若不采取治疗措施，CD患者的BMI将会进一步明显下降。更有研究发现，BMI能更准确地反映CD患者术前的基本营养状况，CD患者的BMI越低，腹腔手术后越容易发生腹腔脓毒性并发症[11]。本研究为回顾性研究，所计算的BMI为CD患者初发病时的BMI值，此时，患者处于初发病状态，半数患者的BMI值尚处于正常范围，但仍有高达1/3的患者的BMI值已低于正常。

研究表明，CD患者中普遍存在诊断延迟的现象[12-13]，而鲜有报道患者的BMI水平与诊断延迟的关系。本研究发现，BMI正常或偏高的CD患者较BMI低的患者存在明显的诊断延迟。这些患者往往在发病初时对自身症状并未引起重视，从发病到初次至医院就诊的时间往往相对较长，或许这是导致患者诊断延迟的一个重要因素。

虽然越来越多的证据表明患者的营养状况与全身系统或腹腔内炎症相关，而患者的营养状况对CD病理生理学的确切作用目前尚不明确。肥胖患者的过量脂肪细胞肥大促进分泌炎性细胞因子和趋化因子，包括白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、单核细胞趋化因子、肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)和C-反应蛋白来达到促炎状态[14]。首先，CD患者的肠系膜脂肪组织是TNF-α的主要来源，CD患者的皮下脂肪和健康人的肠系膜脂肪或皮下脂肪并不会产生TNF-α[15]。其次，CD患者的肠系膜脂肪组织还是产生一种脂肪细胞来源的抗炎介质-脂联素，脂联素随着内脏脂肪减少而增多，并随着慢性炎性紊乱(如CD、类风湿性关节炎)而增加[16]。虽然在健康对照组中，脂联素与炎性标志物呈负相关，但在慢性炎性反应性疾病中脂联素与炎性标志物呈正相关[16]。长期反复的慢性炎症导致肠道组织纤维化造成肠狭窄和梗阻，而脂联素水平升高常伴有明显的系统性炎症，其与炎症水平之间的关系可能部分解释了我们发现BMI较低的患者容易发生肠狭窄和肠梗阻。KARMIRIS等[17]的研究也证实了CD患者中有肠狭窄和梗阻的患者的血清脂联素水平较高，该研究提示，营养状况较差的CD患者可能通过影响血清脂联素水平使患者发生肠狭窄和梗阻的概率显著增加。

关于患者的营养状况对CD自然病程的研究结果目前仍有争议。一项前瞻性研究[18]显示，患者BMI与CD的发展存在密切联系，而另一项研究[19]则表示两者间并无关联。有研究显示，肥胖与CD的严重程度增加相关，表现在对药物的反应性较低[20]；首次手术时间缩短(BMI≤18.5 kg/m2为252个月，BMI≥25.0 kg/m2为24个月)及手术后效果较差[21]。而另一项关于BMI与CD并发症的研究[22]发现：BMI<25 kg/m2和BMI ≥ 25 kg/m2的患者从发病至首次手术的时间无明显差异。ZWINTSCHER等[23]研究还发现，儿童CD患者的BMI较高与并发症发生率及感染风险之间无明显相关性。PRINGLE等[24]的研究表明，肥胖患者的肠狭窄、肛周病变、外科手术发生率较BMI较低的患者明显偏低。而BEAUGERIE等[25]研究显示，BMI越高患者的CDAI越低，而BMI对患者的长期手术率并无影响。本研究中，患者BMI与CD手术发生率无明显相关性，这与BEAUGERIE等的研究结果一致，而BMI正常或偏高且处于重度活动度的患者比例较BMI较低的患者明显减少，但由于该研究为单中心研究，研究样本偏小，未能得出差异有统计学意义的结果。

BMI与CD患者对药物应答反应之间也存在重要关系。研究[26]表明，肥胖的CD患者对硫唑嘌呤的应答较差，可能与脂肪组织通过增加Kruppel因子来参与巯嘌呤甲基转移酶的表达相关。近年来，由于生物制剂尤其是抗TNF-α单抗不断应用于CD患者的治疗，BMI与CD患者对生物制剂应答的关系也越来越受到关注。有研究[20]显示，CD患者的BMI越高，对英夫利昔单抗应答的丧失率越高。即使是对于以固定剂量开出不根据患者体质量调节剂量的阿达木单抗，研究表明其生物利用度也与BMI相关[27]，BULTMAN等[28]研究也发现，阿达木单抗在BMI较高的患者中治疗效果较差。相比之下，英夫利昔单抗需要根据患者体质量调整剂量：建议起始剂量为5 mg/kg，目的是为了提供患者间的药动学等效性[29]。但研究[30]表明，英夫利昔单抗的血清浓度-时间曲线下的面积与输注剂量成比例，且与血管内空间相关。而患者的血管内空间差异较小，因此随着患者体质量增加(BMI也相应增高)，患者接受英夫利昔单抗的剂量也应该适当比例的增加。有研究[31-32]显示，英夫利昔单抗的剂量越高，CD的疗效越好。BROWN等[6]的研究也证实营养状况确实影响CD患者的英夫利昔单抗治疗效果，通过优化营养状况，可以提高对英夫利昔单抗治疗的应答率[6]。本研究中，BMI较低且确诊时处于重度活动度的患者使用英夫利昔单抗作为初始治疗比率较BMI正常或偏高的患者高，但由于研究的局限性，尚未对营养状况不同的CD患者使用英夫利昔单抗治疗后的疗效进行比较，因此，还需要进一步的研究来评估。

综上，本研究探讨了国内BMI与CD患者的临床特点、疾病进展及临床诊疗的关系。BMI正常或较高的患者易发生诊断延迟，提示临床医师在CD的临床诊疗中不应忽视那些目前营养状况看似处于正常的CD患者；而对于BMI较低的患者，临床医师应该提高警惕，对其进行早期干预，减少后期如肠狭窄和梗阻等并发症的发生；对于使用英夫利昔单抗治疗的患者，临床医师应着重个体化治疗。评估患者BMI与CD的关系对于CD患者的临床诊疗具有重要的指导意义。