曹佳颖，潘家华

先天性中性粒细胞减少症（congenital neutropenia，CN）是外周中性粒细胞减少所致的一组临床综合征，特点是持续粒细胞缺乏伴有早幼粒/粒细胞成熟停滞，1956年首次由Kostmann报道，因此CN又称为Kostmann综合征，CN遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性及X连锁隐性遗传，目前发现先天性中性粒细胞减少相关突变基因超过24种，如ELANE，HAXl、WAS、G6PC3及CSF3R等，其中ELANE为最常见的致病基因［1］。现就1例CN病儿，报告如下。

1 病历摘要

女，1岁7个月，系“发热10 d”入住安徽省立医院。2月龄时因反复感染就诊外院，住院期间血结果提示中性粒细胞减少，完善骨髓细胞学及血液系统异常相关单基因遗传病总筛查确诊先天性中性粒细胞减少症。7月龄时因“左侧颈部脓肿、先天性中性粒细胞减少症”入住安徽某三甲医院普外科，颈部CT平扫+增强考虑左颈部淋巴结感染伴脓肿形成，予以颈部脓肿切排术、抗感染及升白细胞等对症治疗后白细胞计数及中性粒细胞绝对值较前好转，具体数值不详。1岁时因“呼吸道感染、先天性中性粒细胞减少症、牙龈炎、败血症”入住安徽省立医院，予以头孢唑肟抗感染、甲硝唑抗厌氧菌、阿糖腺苷抗病毒等对症治疗后，病儿复查炎症指标下降，但中性粒细胞仍持续减少。14月龄时因“败血症、先天性粒细胞减少、腹泻病”入住我院，予以头孢唑肟、阿莫西林克拉维酸钾抗感染，病儿体温降至正常，牙龈肿胀及流涕症状好转后，暂未予升白等特殊治疗，家长要求自动出院，出院时中性粒细胞绝对值仍低于正常。16月龄时因“败血症、先天性粒细胞减少”入住当地医院，予以头孢曲松及阿莫西林抗感染，仍反复发热，换为头孢哌酮舒巴坦及氟氯西林抗感染仍不能控制体温，换用亚胺培南加强抗感染及粒细胞刺激因子等对症治疗后，病儿体温恢复正常，但中性粒细胞绝对值较入院前降低，出院1个月后门诊血常规提示中性粒细胞绝对值较出院时升高但仍处于中性粒细胞缺乏范围之内。

辅助检查：2017年3月入院血常规：白细胞总数7.14×109/L，中性粒细胞绝对值0.4×109/L；淋巴细胞亚群：总T细胞、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、NK细胞及B细胞正常，中性粒细胞感染指数CD64为7.81。2017年8月门诊血常规：白细胞总数6.51×109/L，中性粒细胞绝对值0.45×109/L。2017年8月入院血常规：白细胞总数5.66×109/L，中性粒细胞绝对值0.4×109/L；血DC：中性分叶核细胞2%，异形淋巴细胞5%，成熟淋巴细胞67%，成熟单核细胞25%。2017年8月出院血常规：白细胞总数5.34×109/L，中性粒细胞绝对值0.03×109/L。2017年10月入院血常规：白细胞总数5.93×109/L，中性粒细胞绝对值0.00×109/L；血DC：中性分叶核5%，异形淋巴细胞10%，成熟淋巴细胞64%，成熟单核细胞20%；免疫球蛋白：免疫球蛋白IgA 1.06 g/L，免疫球蛋白IgG 22.34 g/L，免疫球蛋白IgM 1.93 g/L；T细胞亚群：总T细胞百分比减少，CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、NK细胞及B细胞百分比正常。2017年10月出院时血结果：白细胞总数4.63×109/L，中性粒细胞绝对值0.01×109/L；血DC：中性分叶核9%，异形淋巴细胞3%，成熟淋巴细胞61%，成熟单核细胞26%。2017年12月入院血常规：白细胞总数4.29×109/L，中性粒细胞绝对值0.67×109/L。住院期间完善2次血常规检查，白细胞总数分别为4.13×109/L及4.43×109/L，中性粒细胞绝对值分别为0.16×109/L及0.26×109/L。2017年12月出院血常规白细胞总数4.01×109/L，中性粒细胞绝对值0.16×109/L。2018年1月门诊血常规：白细胞总数6.09×109/L，中性粒细胞绝对值0.34×109/L。2018年2月入住我院血常规：白细胞总数7.6×109/L，中性粒细胞绝对值0.85×109/L。2016年9月10日骨髓细胞学：骨髓增生略减低，粒∶红＝0.45；粒系增生减低，占有核细胞11.5%左右，核左移；红系增生活跃，占有核细胞26.5%左右，以中晚幼红细胞为主，成熟红细胞大小不等。血液系统异常相关单基因遗传病总筛查：ELANE基因突变，核酸突变c.197T＞G（外显子2），氨基酸突变DM66R。

2 讨论

先天性中性粒细胞减少指外周血循环中性粒细胞绝对值低于正常，2周至1岁儿童中性粒细胞绝对值＜1.0×109/L，1岁以上儿童中性粒细胞绝对值＜1.5×109/L，当中性粒细胞绝对值＜0.5×109/L时，称为重型中性粒细胞减少症（severe congenital nertropenia，SCN），CN病儿较易发生严重感染，且发生骨髓增生异常综合征及急性白血病的风险增高［2-3］。病例中病儿系ELANE基因突变，ELANE基因定位于19号染色体短臂1区3带3亚带（19p13.3），外显子中常见的突变有：外显子2碱基替换（C→T），外显子4碱基替换（C→A），外显子5碱基替换（G→T或G→A）［4］，病儿表现为外显子2碱基替换（T→G），基因检测结果提示此位点突变目前暂未有报道。

蛋白质的翻译在内质网表面的核糖体中进行，未折叠的多肽链通过Sec61复合物进入内质网中，进入内质网的未折叠多肽进行糖基化，依次折叠形成蛋白质二级结构及三级结构，正确折叠的蛋白质可进入高尔基体，完成后续加工，未正确折叠的蛋白质在分子伴侣的协助下反复折叠至正确形式或者送回细胞质，启动蛋白质泛素化降解。ELANE基因突变影响分子伴侣蛋白表达，使内质网中错误折叠的蛋白质增多，引发“未折叠反应”，促进细胞凋亡。ELANE基因突变引起的细胞凋亡在中性粒细胞中表现尤为明显，理由如下：第一、中性粒细胞更新快，每公斤体重每小时机体可产生5×106个；第二、中性粒细胞有多种功能，包括流动性、吞噬作用及胞外杀菌作用，上述功能与ELANE基因控制的相关蛋白酶表达密切相关［5-6］，后者主要分布在成熟中性粒细胞初级颗粒中，作为一种髓系细胞特异性丝氨酸蛋白酶，该酶可水解多种细胞外基质和细菌成分［7］。

先天性中性粒细胞减少特别是重型先天性中性粒细胞减少通常在儿童早期被诊断，诊断线索可能是出生几天发生的急性严重脐部感染，或是新生儿期严重的细菌感染如新生儿肺炎，或是婴儿期皮肤感染和深层组织脓肿。李岩与郝国平［9］报道1例病儿生后不久即合并新生儿肺炎、新生儿脐炎、新生儿败血症及严重的肛周软组织感染，经血液系统异常相关单基因遗传病总筛查确诊为ELANE基因杂合突（c.301G＞A）。2岁内病儿常常发生严重的口腔溃疡、牙龈炎及牙周炎［8］，刘永红等［10］报道一例ELANE基因杂合突变（c.640G＞A）病儿发生严重牙周损害病例，临床表现为唇侧牙龈重度萎缩，牙齿表面色素沉着，牙齿松动明显。

目前，粒细胞集落刺激因子为CN首选治疗，一般情况下，治疗从低剂量或中度剂量开始，一些病人治疗剂量每隔10～14 d需逐渐增加，直至中性粒细胞绝对值＞1.0×109/L。尽管大部分病人对粒细胞集落刺激因子治疗有效，但干细胞移植为最根本的治疗手段，特别是对中粒细胞集落刺激因子治疗无效及合并血液肿瘤如急性粒细胞白血病和骨髓增生异常综合征的病儿，造血干细胞移植成为唯一可用治疗，增加预期寿命，提高病儿生活质量［11］。值得一提的是，在粒细胞集落刺激因子治疗期间，少部分病儿会出现CSF3R基因突变，此突变基因通过影响DNA甲基转移酶表达间接调节其他基因表达，从而使病情向骨髓异常综合征或急性髓系白血病方向发展［12-13］。