方朝晖，陈 志

(1.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031；2.安徽省中医药科学院中医药糖尿病防治研究所，安徽 合肥 230031；3.安徽中医药大学，安徽 合肥 230012)

糖尿病属于中医学“消渴”范畴，病机为本虚标实，气虚阴亏为本，血瘀痰湿为标，治疗应针对病机，扶正祛邪。复方“丹蛭降糖胶囊”以太子参、生地黄、菟丝子补益气阴，牡丹皮、水蛭行气通瘀，泽泻清热化痰，攻补兼施，标本同治，疗效显著。现就丹蛭降糖胶囊实验研究进展作一综述。

1 调节血糖

徐先祥等[1]研究发现，丹蛭降糖胶囊能降低糖尿病大鼠空腹血糖(fasting blood glucose, FPG)且与剂量有明显关系。丹蛭降糖胶囊可与运动发挥协同降糖作用，尤其能改善FPG[2]。丹蛭降糖胶囊联用吡格列酮在改善糖尿病大鼠肾脏病变的同时能够降低血糖，且降糖作用优于单用吡格列酮[3]。程丽华等[4]研究发现，丹蛭降糖胶囊可明显降低糖尿病大鼠血糖及糖化血红蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)。

2 调节血脂代谢

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)前期，一般会出现胰岛素抵抗，而相关研究发现，肥胖、血脂升高与胰岛素抵抗有密切关系。国外学者研究发现，2型糖尿病发病过程中，血清脂联素浓度的降低与胰岛素敏感性下降相平行，与胰岛素抵抗程度呈负相关[5-6]。陈燕等[7]发现丹蛭降糖胶囊能提高骨骼肌中高分子量脂联素蛋白水平，且具有剂量依赖作用。丹蛭降糖胶囊能够明显降低糖尿病大鼠的体质量、总胆固醇(total cholestrol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)[8]。丹蛭降糖胶囊能通过改善脂肪细胞的分化功能，提高脂肪组织对胰岛素的敏感性，提高对血清中脂质的利用率，从而降低糖尿病的脂毒性[9]。丹蛭降糖胶囊具有益气养阴活血的作用，能够调控血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表达，从而降低血糖及TG水平[10]。

3 改善胰岛功能

郑书国等[11]将大鼠胰岛素瘤细胞(insulinoma cells,INS-1)与丹蛭降糖胶囊含药血清和对照血清预孵24 h后暴露于波动高糖72 h，发现丹蛭降糖胶囊含药血清可明显减轻波动高糖诱导的INS-1细胞损伤、凋亡和胰岛素分泌功能障碍，上调胰十二指肠同源盒基因-1蛋白表达水平，并能显著提高细胞内超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活性和总抗氧化能力，降低细胞内活性氧水平，从而改善胰岛素细胞的分泌功能。吴元洁等[2]研究T2DM模型雄性大鼠，发现运动及丹蛭降糖胶囊可发挥协同作用，能明显改善糖脂代谢，提高胰腺抗氧化水平，从而减轻胰岛β细胞损伤。丹蛭降糖胶囊能够提高血浆瘦素水平，从而改善T2DM大鼠的胰岛素抵抗[12]。丹蛭降糖胶囊可下调肥胖大鼠骨骼肌细胞脂肪酸转位酶的表达，减轻骨骼肌脂质沉积，从而改善骨骼肌胰岛素抵抗[13]。

4 改善胰岛素抵抗

刘伟等[14]观察丹蛭降糖胶囊对高脂饮食诱导的肥胖大鼠骨骼肌脂联素、脂联素受体结合蛋白(adaptor protein containing PH domain, PTB domain and leucine zipper motif 1, APPL1)及葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)表达的影响，发现丹蛭降糖胶囊可减轻骨骼肌脂质沉积，上调骨骼肌组织中脂联素、APPL1、GLUT4的表达，从而改善骨骼肌胰岛素抵抗。方朝晖等[15]观察丹蛭降糖胶囊对糖尿病胰岛素抵抗模型大鼠骨骼肌GLUT4基因表达的影响，结果发现丹蛭降糖胶囊能有效地减轻模型大鼠体质量,能明显降低大鼠的FPG和胰岛素水平,改善脂代谢紊乱状况,增加胰岛素抵抗大鼠骨骼肌中GLUT4 mRNA的表达,从而改善外周组织胰岛素敏感性。其机制可能与增加胰岛素抵抗大鼠骨骼肌中GLUT4 mRNA的表达有关。丹蛭降糖胶囊可减轻骨骼肌脂质沉积，调节内质网应激相关肌醇需求激酶1α-氨基末端激酶(inositol requirement enzyme 1α-c-jun N-terminal kinasel,IRE1α-JNK)通路中IRE1α、磷酸化IRE1α、JNK、磷酸化JNK，从而改善骨骼肌胰岛素抵抗[16]。

5 抑制炎症反应

核转录因子κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)参与炎症反应过程，NF-κB信号通路在胰岛素抵抗过程中起着重要作用[17]，丹蛭降糖胶囊可降低T2DM大鼠血糖和抑制肾组织NF-κB的高表达[18]，降低Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)表达水平[19]。此外，其能够抑制糖尿病炎症因子趋化因子9(chemokine C-X-C motif ligand 9,CXCL9)的高表达[20]。

6 降低氧化应激

高血糖和氧化应激状态亢进，使体内不能正常代谢的葡萄糖被氧化，导致胰岛素抵抗,甚至启动细胞死亡信号,最终导致或加剧糖尿病及其并发症的发生[21]，而抗坏血酸-2-硫酸是L-抗坏血酸的硫酸化代谢产物，L-抗坏血酸是机体氧化应激过程中重要的抗氧化剂。研究发现，丹蛭降糖胶囊可降低T2DM大鼠的尿酸、5-羟基-6-甲氧基吲哚葡萄糖醛酸、3-吲哚甲酸葡萄糖醛酸和抗坏血酸-2-硫酸[22]，通过抗氧化从而抑制酪氨酸激酶2/信号传导及转录激活因子3炎症信号通路的活化，降低肾脏局部炎症因子的表达[23]。研究发现，运动及丹蛭降糖胶囊可发挥协同作用，改善胰腺匀浆中谷胱甘肽过氧化物酶、SOD、丙二醛(malondialdehyde, MDA)表达[2]。

7 治疗糖尿病并发症

7.1 治疗糖尿病血管病变 鲍陶陶等[24]观察发现，丹蛭降糖胶囊通过调节p38丝裂原活化的蛋白激酶(p38-kDa mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)信号通路蛋白表达水平，从而达到降低血管内皮功能损伤的作用。不同强度运动联合丹蛭降糖胶囊可使葡萄糖耐量减退大鼠一氧化氮、一氧化氮合酶、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α水平升高，血管性假血友病因子、内皮微粒水平降低，且与运动量有关[25]。丹蛭降糖胶囊通过修复胰岛细胞和血管内皮细胞，调控糖尿病合并血管病变的大鼠血浆糖化血红蛋白、胰岛素、一氧化氮、内皮素1、纤溶酶激活物抑制物、纤溶酶原激活物、前列腺环素和血栓素 A2[26],修复糖尿病大鼠血管内皮[27]。

7.2 治疗糖尿病肾脏病 张帆等[28]发现,丹蛭降糖胶囊可有效逆转糖尿病大鼠早期肾脏病理损伤，减少尿微量白蛋白漏出，减轻糖尿病肾脏病早期肾损伤。李艳等[23]研究发现，丹蛭降糖胶囊能改善糖尿病大鼠肾功能，其机制可能是通过抗氧化从而抑制酪氨酸激酶2/信号传导及转录激活因子3炎症信号通路的活化，而降低肾脏局部炎症因子表达。李中南等[3]发现，丹蛭降糖胶囊可明显改善糖尿病大鼠肾脏病变程度，其机制可能与下调肾组织骨桥蛋白的高表达有关。

7.3 治疗糖尿病视网膜病变 糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病常见的微血管并发症之一。临床总结发现气阴两虚夹瘀是该病的主要证型[29]。侍磊[30]研究发现，丹蛭降糖胶囊通过调控视网膜组织缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1, HIF-1)、VEGF、血管内皮生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)的表达，改善内皮细胞功能障碍，减轻糖尿病视网膜损害。

7.4 治疗糖尿病足病 糖尿病足是糖尿病患者由于周围血管病变、周围神经病变和(或)感染等因素而导致损伤的疾病。凌含鹏等[31]采用足浴方配合丹蛭降糖胶囊治疗大鼠糖尿病足，结果发现大鼠患肢肌肉组织中胰岛素样生长因子-1 (insuline like growth foctor, IGF-1)和血清IGF-1表达量均有改善。

7.5 治疗糖尿病心肌病 糖尿病心肌病是糖尿病最严重并发症之一，临床表现为心脏收缩、舒张功能进行性减退并逐渐发展为心力衰竭。郑书国等[32]运用丹蛭降糖胶囊对糖尿病血糖波动模型大鼠进行治疗，发现其能够改善大鼠心肌细胞及肌纤维的排列，且能够改善大鼠心肌组织血管紧张素Ⅱ(angintensin Ⅱ, AngⅡ)、AngⅡ mRNA、p38 MAPK2蛋白及超敏C反应蛋白水平[33]。

8 结语

气虚阴亏、血瘀痰浊是T2DM的主要病机特点，气虚阴亏为本，血瘀痰浊贯穿整个病理环节[34]。益气养阴、活血化瘀等是中医药治疗糖尿病及其并发症的重要治则[35]，丹蛭降糖胶囊中太子参补益脾肾之气，生地黄滋养脾肾之阴，菟丝子补肾固精；牡丹皮、水蛭行气活血、化瘀通络，使肾络通畅；泽泻清热祛痰浊。全方阴阳互济，补通兼施，寒温并调，补不碍邪，攻不伤正。丹蛭降糖胶囊治疗糖尿病及其并发症具有确切的疗效[36-37]。其对血糖、血脂代谢，血管内皮功能，胰岛β细胞分泌功能和胰岛素抵抗均具有调节作用。丹蛭降糖胶囊治疗T2DM及其并发症的机制尚未完全阐明，今后将着重从T2DM的易感基因方面探究丹蛭降糖胶囊的作用机制。