陈杰 韩红洋 吴志嵩 刘裔 马南兰 张亚平 茅惠娟

结核病是一种严重危害人类健康的慢性传染病[1]。大部分感染结核分枝杆菌(MTB)的个体依靠自身免疫功能可将MTB控制在潜伏感染状态，但是当人体免疫功能降低时，罹患结核病的风险增加。2型糖尿病(T2DM)患者免疫功能下降，是结核病的易患人群[2]。白细胞介素6(IL-6)作为一种促进炎症活动的细胞因子，在CD4+T淋巴细胞(简称“CD4细胞”)的活化中起重要作用，而CD4细胞是防御MTB的重要效应细胞。C反应蛋白(CRP)是机体受到微生物入侵或组织损伤等炎症刺激时肝细胞合成的急性时相反应蛋白，是机体非特异性免疫机制的一部分，可增强白细胞的吞噬作用，调节淋巴细胞或单核巨噬细胞系统功能。IL-6和CRP在细胞免疫和非特异性免疫过程中发挥着重要作用，笔者对2018年1—6月在南京中医药大学附属南京医院(南京市第二医院 南京市公共卫生医疗中心)结核科住院治疗的单纯肺结核患者与并发T2DM的肺结核(T2DM-PTB)患者进行观察，对其IL-6和CRP水平进行比较，探讨T2DM患者易患结核病的机制，以期为控制T2DM-PTB患者结核病病情和评估疾病的预后提供参考依据。

对象和方法

1. 研究对象：选择2018年1—6月在我科住院治疗的186例T2DM-PTB患者，对符合纳入、排除标准的165例患者进行编号，采用系统抽样法进行抽样，共计抽取55例患者，作为T2DM-PTB组。从我院同期收治的1013例单纯肺结核患者中，根据入选T2DM-PTB组患者的年龄划定范围，对性别和年龄范围匹配的815例患者进行编号，通过系统抽样法共抽取55例患者，作为对照组。每例研究对象的病史资料、体格检查及辅助检查报告均登记成册。

2. 纳入标准：(1)单纯肺结核患者：具有典型肺结核的临床表现，胸部CT检查显示典型的结核改变，血清结核抗体、结核感染T细胞斑点试验或PPD试验阳性，痰和(或)纤维支气管镜灌洗液抗酸杆菌涂片阳性，痰和(或)纤维支气管镜灌洗液MTB的DNA高于103拷贝/ml[3]；所有病原学阴性患者经专家小组讨论临床诊断为肺结核。(2)T2DM-PTB患者：采用1999年世界卫生组织(WHO)有关糖尿病的诊断标准[4]，在外院明确诊断为T2DM，或2次空腹血糖值均大于7.1 mmol/L，或一次空腹血糖值大于7.1 mmol/L、一次餐后血糖值大于11.1 mmol/L；内分泌科已排除1型糖尿病和继发性糖尿病；并符合上述肺结核诊断标准。

3. 排除标准：入组患者排除服用免疫抑制剂和糖皮质激素治疗，排除自身免疫系统疾病、肿瘤、慢性感染。

4. 一般资料：T2DM-PTB组患者年龄28～82岁，平均(59.1±13.0)岁；男47例，女8例；对照组患者年龄27～84岁，平均(56.4±16.4)岁；男39例，女16例。两组患者的年龄(t=0.23，P=0.818)和性别(χ2=2.52，P=0.173)比较，差异均无统计学意义。

5. 伦理审核：本研究经南京市第二医院专业伦理委员会审核后批准(批准编号：2018-LY-ky067)，每例参与本研究的患者均已签署书面知情同意书。

6. 检测方法及仪器：血清中IL-6检测采用电化学发光夹心法，用美国罗氏公司Cobas e411型全自动免疫分析仪进行检测及结果分析。外周血CRP采用速率散射比浊法检测，仪器及试剂均由美国Beckman公司提供。痰抗酸杆菌涂片(简称“痰涂片”)方法：根据文献[3]的标准，每例患者留取3次24 h痰液，在光学显微镜下对萋-尼染色抗酸杆菌阳性的MTB进行计数，取3次结果之和。病灶范围计算方法[5]：患者于抗结核药物治疗前进行胸部CT扫描，通过两肺野六分法[5]计算病灶范围，取病灶个数之和。

7. 观察项目：观察T2DM-PTB组与对照组患者外周血中IL-6、CRP水平，以及留3次24 h痰液行抗酸杆菌涂片镜检，观察并计算两组患者胸部CT扫描显示的结核病灶范围。

结 果

对两组患者的IL-6、CRP、痰涂片阳性数、病灶范围进行比较。结果显示，T2DM-PTB组患者外周血IL-6、CRP水平高于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.01)；与对照组患者相比，T2DM-PTB组患者痰涂片阳性等级有一定程度的升高，但差异无统计学意义(P>0.05)；相比于对照组，T2DM-PTB组患者病灶范围更为广泛(P<0.05)。详见表1。

讨 论

MTB作为一种细胞内致病菌，人体对其保护性免疫主要为细胞免疫，巨噬细胞是主要的效应细胞，T淋巴细胞在巨噬细胞吞噬MTB过程中起重要的调节作用。IL-6作为一种重要的炎症因子，可以促进转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)诱导的CD4细胞向辅助性T淋巴细胞17分化[6]，并通过中性粒细胞和巨噬细胞的招募及激活来参与对MTB的免疫反应。有研究证实，与健康人相比，肺结核患者体内IL-6水平升高[7]，且IL-6水平与活动性肺结核的病情严重程度有一定关系，病情越严重，IL-6水平升高越明显[8]。

表1 各项检测指标在两组患者中的比较

CRP是肝脏合成的、全身性炎性反应急性期的非特异性标志物；它可与细菌的荚膜C多糖发生反应，可激活补体的经典途径，增强白细胞的吞噬作用，调节淋巴细胞或单核巨噬细胞系统功能，促进巨噬细胞组织因子的生成等，从而促进非特异性免疫反应的发生。有研究显示，肺结核患者的CRP较健康体检人群高，而痰涂片阳性的肺结核患者较痰涂片阴性的肺结核患者水平高，且随着肺结核的治疗和病情的改善，CRP水平有所下降[9-10]。

T2DM患者易患肺结核[2]，且T2DM-PTB患者肺结核症状不明显、影像学改变不典型、痰菌阳性率高、复发率高、疗程长，导致总体预后不佳[11]。本研究结果显示，T2DM-PTB组患者外周血中IL-6、CRP的水平均较对照组患者高。提示T2DM-PTB患者体内炎症因子水平相对更高，IL-6介导的免疫反应更加活跃，从而通过一系列炎症因子的活化及细胞通路的作用，放大炎症效应，使机体处于免疫激活状态，从而对于清除MTB感染起到积极作用。

MTB作为一种特殊的微生物，与普通细菌一样，也可诱导肝脏生成CRP水平升高。本研究中，T2DM-PTB患者血清CRP水平较单纯肺结核患者升高，提示T2DM患者的炎症状态更加活跃；这种升高的因素可能是MTB导致的，也可能与糖尿病患者更易并发细菌感染有关。笔者考虑这种差异可能是由血糖水平的差异导致的。

与对照组患者相比，T2DM-PTB组患者病灶范围更广、更严重。Delgado-Sánchez等[11]研究显示，T2DM-PTB患者肺部病灶空洞更多见，肺毁损更为严重，痰检阳性率更高，与本研究结论一致。

在本研究中，T2DM-PTB组患者痰涂片的阳性率较单纯肺结核患者有所升高，但差异无统计学意义。患者痰液或分泌物抗酸杆菌涂片可以反映患者结核病灶菌量、病情严重程度，以及判断治疗效果、推断预后等。其中最准确的方法为气管镜内提取病变部位分泌物进行检查，但实际工作中难以实现对每例患者行纤维支气管镜检查，故临床工作中常通过患者留取3次24 h痰液送检痰涂片来进行上述判断。但痰涂片的标本留取过程与患者留痰样本量、留痰质量等因素有关。本研究发现，T2DM-PTB组患者痰涂片的阳性等级较对照组患者有所升高，可在一定程度上提示T2DM-PTB患者MTB菌量更多，病灶范围可能更广，但尚未达到差异有统计学意义的程度，还需要进一步的研究来验证。

综上所述，T2DM-PTB患者血清CRP、IL-6水平明显高于单纯肺结核患者，提示机体免疫紊乱状态进一步加重，处于免疫激活状态，在一定范围内有利于机体清除MTB的感染，但同时可能由于过度激活免疫反应，导致肺部病灶范围扩大，形成空洞性病灶和肺毁损等不良后果；通过炎症因子IL-6、CRP等初步判断机体的炎症状态，可大体判断T2DM-PTB 患者的免疫状态，为评估疾病的预后提供思路。