韩 静 程 芳 张晓刚 杨锡仓 窦 霞 靳子明*

(1 甘肃中医药大学附属医院研究生部，甘肃 兰州 730020；2 甘肃省中药炮制及质控工程技术研究中心，甘肃 兰州 730020)

消定膏是医疗机构中药制剂，是陇上中医骨伤科的外用品牌制剂，广泛应用于骨折与损伤等症的治疗，疗效显著而可靠。本文通过对消定膏二次开发研究中的情况进行回顾性分析，对存在的问题和发展趋势进行讨论，针对中医临床实际的需求提出开发研究的新方案,企望通过该研究来加快消定膏商品化的进程。

消定膏原名“消毒定痛散”，其方最早记载于清《医宗金鉴》［1］中。清末至民国年间，河南白马寺名医世家“郭氏正骨”家族一直将此方秘传。抗战期间，获得“郭氏正骨”真传的陇上中医骨伤科奠基人郭均甫先生将此方带来兰州应用至今。该制剂由于疗效显著、社会影响很大，在兰州一带妇孺皆知，俗称其为 “黑膏药”。消定膏的处方由大黄、木耳、无名异、儿茶、紫荆皮、生蜂蜜组成。方中大黄味苦、性寒，清热活血祛瘀；木耳味甘、性平，化瘀消肿；儿茶味苦、性微寒，清热解毒、化瘀定痛，收湿敛疮；紫荆皮味苦、性平，活血祛瘀、舒筋活络、消肿止痛；无名异甘咸、性平，消肿生肌；生蜂蜜甘寒，软坚、缓急、解毒，引诸药直达病所。全方有消瘀、退肿、止痛之功；新伤用之，疗效颇佳。适用于跌打损伤初期，红肿青紫疼痛者。消定膏于 2004年获得医疗机构制剂批准文号，并收录在甘肃省《医院制剂手册》［2］中。鉴于消定膏的临床疗效显著，为了二次开发新药以造福更多患者，同道们于近年来做了许多研究工作，在药学研究及临床研究方面已取得了一些进展，但尚存在诸多的研究空白，尤其是制约消定膏商品化的瓶颈问题一直未得到有效解决，这说明要将消定膏开发成新药、使其商品化还有很长的路要走。

1 临床研究情况的回顾与分析

樊成虎等［3］观察了消定膏治疗软组织损伤的临床疗效，发现消定膏对软组织损伤具有良好的消肿止痛作用。姜劲挺等［4］利用中医正骨理筋手法配合消定膏外敷对踝关节扭伤患者具有较快较好消除肿胀、缓解疼痛、恢复关节活动度的疗效。李森等［5］研究发现消定膏对急性踝关节扭伤后肿胀及疼痛症状改善明显优于双氯芬酸钠凝胶，能较快地减轻肢体肿胀情况，缓解疼痛。王振等［6］研究消定膏能有效改善损伤后的疼痛症状，改善腰椎活动度，促进损伤修复，并且治疗疗程较短。董万涛等认为消定膏治疗桡骨远端骨折是有效的、安全的，其临床疗效优于复方七叶皂苷钠凝胶［7］。李天顺等［8］研究外敷伤科消定膏、接骨膏在桡骨远端骨折，胫腓骨远端骨折治疗过程中可明显减轻损伤局部肿胀、疼痛，有效促使骨折愈合。董万涛等［9］选取 7年间收治的 260例 Colles骨折患者，采取静滴七叶皂苷钠治疗基础上外用消定膏治疗。认为消定膏联合静滴七叶皂苷钠治疗 Colles骨折消肿疗效显著，且药物不良反应发生率低，值得临床推广应用。刘保健等［10］研究发现消定膏能在一定程度上促进骨痂生长，有效促进骨折愈合，且无明显不良反应及皮肤过敏反应。张德宏等［11］研究消定膏外敷结合双氯芬酸钠缓释胶囊口服治疗痛风性关节炎具有显著协同作用，副反应小。柴吉敏等［12］发现加味四妙散配合消定膏治疗痛风性关节炎疗效确切。唐晓栋等［13］研究结果显示采用消定膏外敷治疗膝关节骨性关节炎能有效改善患者膝关节活动、疼痛症状。

综合以上的临床研究情况来看，消定膏在筋伤、骨折、痹症等方面有着广泛的运用价值，具有良好的临床疗效，用药安全性好，未见有明显的不良反应，在骨伤科疾病的应用越来越广泛，以上的研究为消定膏在临床上的安全使用提供了一定的科学依据。

2 药学研究情况的回顾与分析

消定膏现为医院制剂(制剂批准文号：甘药制字Z04010874)，其质量标准项下只有简单的性状、显微鉴别、理化鉴别和检查项。近年来随着研究的深入，内部质量控制标准已被提高。王晓红等［14］采用TLC色谱法对制剂中大黄、儿茶进行定性鉴别，采用HPLC色谱法测定制剂中大黄素、大黄酚、大黄酸的含量，为本品质量标准的提升提供了依据。

作为传统剂型的软膏剂，因为存在易污染衣物及贴敷后不易清洗等缺点，有学者不断对其工艺剂型进行改造。王维正［15］将大黄、儿茶等打成粗粉用乙醇渗漉,将紫荆皮、无名异打成粗粉用盐酸渗漉,最后将全部渗漉液浓缩成稠膏状，与黑木耳细粉、基质混合涂布，制得消定膏橡胶剂。黄红英［16］取无名异、儿茶粉碎成细粉,剩余药味加乙醇回流提取、过滤，减压浓缩后加细粉制成流浸膏和基质混匀，涂布，并进行性状、含膏量、薄层鉴别、耐热性、耐寒性等的质量检查。李振宇等［17］将消定膏制成一种由提纯药物、渗透剂、稳定剂和保湿剂混合而成与一贴粘有发热剂颗粒的脱敏胶布组成的复合性新型外敷药。与传统“消定膏”相比，敦煌消肿镇痛贴治疗效果更优。焦正花等［18］将其制成具有给药剂量准确、无肝脏首过效应、生物利用度高及易粘贴且无致敏作用的现代制剂巴布剂，并通过豚鼠皮肤刺激性实验显示均未见明显皮肤刺激反应。

为了研究消定膏的安全性及抗炎作用，李跟旺等［19］研究消定膏对家兔完整皮肤的刺激性及其对皮肤的致敏性。发现消定膏对家兔完整皮肤具轻度刺激性，但无皮肤过敏反应。

在消定膏的作用机理研究方面，董万涛等［20-21］研究表明消定膏促进骨折愈合作用可能与通过调控骨痂组织中 TGF-β/BMPs信号通路及 COX-2/PGE2/cAMP信号通路的影响有关。

综合以上药学研究的情况来看，消定膏的药理研究、急性与慢性毒性实验的研究、制备工艺的研究、新质量标准的研究等药学研究方面的内容均已有所涉及。消定膏为传统中药软膏剂，存在着制剂包装落后、患者使用不方便、易污染衣物等缺点；虽有研究者将其制成为橡胶膏、巴布剂，但皆因药效不佳、或工艺不稳定，或无法实现批量生产而不能开发为新药；因此开发疗效显著、保质期长、使用方便的现代化消定膏成了我们亟待解决的问题。如果能将此疗效显著的院内制剂变为现代中药外用新药，在全国范围内推广使用，将会产生良好的经济效益和社会效益，会造福更多的骨伤病患者。

3 针对消定膏商品化瓶颈问题而设计的新解决方案

虽然消定膏在临床研究和药学研究方面均已取得了一些可喜的研究成果，但却迟迟不能上市流通，课题组对其原因进行深入分析研究后发现，主要是因为该制剂的稳定性差，在储存期间存在自然发酵和逐渐失水干燥的问题。当前，消定膏的效期仅为6个月，无法进入市场流通，所以，若想要将消定膏开发为新药，就必须要先攻克在储存期间自然发酵和逐渐干燥硬化的两大主要技术难题，只有解决了该制剂有效期太短的问题，才能使其进入正常的医药商品流通渠道。

消定膏是以天然的生蜂蜜为软膏基质，因生蜂蜜本身含有大量的杂菌和水分，但又不能采用加热的方法来灭菌，如用加热方法灭菌就会形成为“炼蜜”而变硬，就会完全失去中药软膏的特性和药效。如何让生蜂蜜能长期储存而不发酵，这是消定膏商品化进程中的技术难点之一。

消定膏的软膏基质中含有大量的水分，而水分正是消定膏药效成分溶出的主要载体，消定膏储存期间水分的流失会增加中药软膏的硬度，影响其药效成分的溶出度，这是消定膏商品化进程中的技术难点之二。

如何解决消定膏二次开发中的主要技术难题、尽快实现商品化，为此我们课题组经过反复研究后共设计出了两种解决问题的实验新方案。

方案一：不改变其传统的配方和制备工艺，采用辐照灭菌技术来解决消定膏贮存期间的发酵问题，采用PE软管密封包装技术解决消定膏贮存期自然失水造成的干燥硬化问题，筛选出有效期能达到三年的工艺参数，从而实现其商品化的目的。

方案二：将消定膏改良为以压敏胶作为基质的贴片剂，以克服传统中药软膏剂用量大、使用不方便、易污染衣物及贴敷后不易清洗等缺点，使其成为载药量大、携带使用方便且现代化的消定膏。

4 讨论

由于长期于中医医院工作，亲眼见证了消定膏是一种疗效好副作用小的外用中药制剂，将消定膏改良成为一种方便广大患者应用的现代制剂，是我们长期以来的善心善意。目前课题组正在按计划推进以上两项研究工作，如研究能达到预期假设之目的，则有助于加速其商品化的进程。当前，医院制剂已成为中药新药的摇篮，企望能将研究成果应用到院内制剂的生产中，扩大消定膏的使用人群，增加其经济效益，让厂商看到消定膏开发的价值和商业远景，吸引制药企业来投资该项研发工作，对消定膏的新药开发进行系统的规划，整合其科研力量，并做好知识产权的转让工作，补齐新药开发研究的短板，如此，我们寄予希望的消定膏造福广大患者的美好愿望就会一定能尽快实现。