张家兴，谢 娟，李幼平

(1.贵州省人民医院药剂科，贵州 贵阳 550002； 2.四川大学华西医院中国循证医学中心，四川 成都 610041)

临床药学是研究药师为患者提供服务以优化药物治疗、促进健康及疾病预防的综合性学科[1]。临床药师抗感染会诊是在“全国抗菌药物专项整治行动”[2]中逐渐发展起来的一项临床药学服务，在规范医疗机构抗菌药物合理应用中发挥了重要的作用。随着会诊工作的进一步推进和深入，越来越多的研究关注临床药师在治疗感染性疾病中的作用和价值。本课题组前期采用系统评价和文献荟萃分析(Meta分析)的方法，对我国临床药师抗感染会诊的研究现状进行调查，结果显示，该领域尚无随机对照试验、队列研究或病例对照研究，只有少数病例系列报道，大多数(约90%)为个案报道[3-4]。根据循证医学证据级别，本课题组对这些病例系列报道的研究质量进行评价，结果显示：(1)根据英国临床优化研究所提供的专用量表[5]，这些研究存在选择偏倚和发表偏倚(Egger检验，P<0.05)；(2)多为单臂研究，缺乏对照组，不能计算出临床药师抗感染会诊效果(治疗有效率)的准确效应量；(3)结局指标如感染治疗效果受到感染严重程度、病因及疾病进展等因素的影响，但这些研究在比较采纳与未采纳会诊意见的患者感染治疗有效率时，并未采取恰当方法处理和控制混杂因素的影响。因此，该领域尚需开展高质量的原始研究进一步评价临床药师抗感染会诊干预的效果。本研究基于已建立的临床药师抗感染会诊注册登记研究数据库，开展前瞻性队列研究，评价临床药师抗感染会诊干预的效果，探讨相关的影响因素，为临床药师抗感染会诊工作的进一步推进提供高质量的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 研究时间

研究时间为2017年4月1日至2017年12月31日。

1.2 研究机构

研究机构为贵州省人民医院(以下简称“我院”)。

1.3 研究对象

1.3.1 纳入标准：连续纳入需要请临床药师会诊指导抗菌药物使用的感染性疾病患者；性别及年龄不限；签署知情同意书，愿意参与本研究。

1.3.2 剔除标准：(1)特殊使用级抗菌药物使用的会诊病例，因为医师通常先使用特殊使用级抗菌药物再请临床药师签字同意，无法评价临床药师在会诊中的价值；(2)会诊当日死亡或放弃治疗出院的会诊病例，因为在临床药师会诊干预实施前患者已死亡，无法评价会诊干预的效果；(3)同一患者接受多次会诊的会诊病例，因为这类病例涉及多次会诊干预，且受到时间及其他多种混杂因素的影响，无法与单次会诊病例一起进行统计分析。

1.4 结局指标

1.4.1 会诊意见接受情况：(1)未接受，医师的治疗方案没有采纳临床药师的会诊意见；(2)部分接受，医师的治疗方案部分采纳了临床药师的会诊意见；(3)完全接受，医师的治疗方案完全采纳了临床药师的会诊意见。会诊意见接受率(acceptance rate of consultation，ARC)=部分接受率+完全接受率。

1.4.2 感染治疗效果：以《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》为标准评价疗效[6]。(1)痊愈，症状、体征、实验室检查结果和病原学检查结果4项恢复正常；(2)好转，病情明显好转，但上述4项中有1项未完全恢复正常，细菌转为定植无症状，视为治疗有效；(3)无效：用药72 h后病情无明显进步或加重。临床治疗转归中，痊愈、好转均视为治疗有效；未愈自动出院或死亡均归为治疗无效。感染治疗有效率(effective rate，ER)=痊愈率+好转率。

1.5 结局测量时间

结局测量时间为会诊结束后3～7 d。

1.6 数据收集及录入

患者基线资料数据及随访数据均按照事先设计的病例报告表前瞻性收集，由双人独立录入数据，交叉核对无误后输入数据库，以保证数据的真实性及准确性。

1.7 统计学方法

1.7.1 统计描述：运用SPSS 19.0软件分析数据，计量资料根据数据分布特征，采用均数、标准差、中位数或四分位数间距描述；计数资料采用频率和构成比描述。

1.7.2 统计推断：检验水准取α=0.05。(1)单因素分析。定量资料若满足正态分布或经数学转换后满足正态分布，采用t检验/Z检验(两组)或单因素方差分析(两组以上)；若不满足正态分布，则采用秩和检验。无序分类资料采用χ2检验。等级资料采用秩和检验。(2)多因素分析。以临床结局(感染治疗效果)作为因变量(有效=1，无效=0)，以会诊意见接受情况及其他可能影响临床结局的混杂因素作为自变量，采用Logistic回归分析考察可能影响患者临床结局的因素。考虑到患者数据在临床科室水平可能有一定的聚集性，采用MLwiN软件先检验数据的聚集性，若聚集性有统计学意义，则采用多水平统计分析模型(两水平方差成分模型)[7]进行分析。

2 结果

2.1 临床药师会诊数据库数据清理流程

2017年4月1日至2017年12月31日，临床药师会诊数据库共收集到会诊1 292例，排除非抗感染会诊22例，共收集到抗感染会诊1 270例；按照剔除标准，最终纳入有效抗感染会诊病例733例，见图1。

图1 临床药师会诊数据库数据清理流程图Fig 1 Flow chart of data cleaning of clinical pharmacists consultation database

2.2 会诊患者的科室分布

单次会诊患者共覆盖全院34个科室，血液科患者数最多，内科系统患者数多于外科和急诊重症系统，见图2。

2.3 会诊的基本信息分布

98.36%的会诊为普通会诊，1.64%的会诊为特殊会诊(全院会诊或急会诊)；91.81%的会诊是医师之前已进行抗感染治疗，请临床药师调整当前治疗方案，仅有8.19%的会诊是医师尚未抗感染治疗，请临床药师制订初始治疗方案；57.84%的会诊是在患者入院7 d后申请的，即之前患者已经过至少1周的治疗再请临床药师会诊；59.62%的会诊由非抗感染专业临床药师完成，40.38%的会诊由抗感染专业临床药师完成；79.26%的会诊有影像学检查结果；只有12.69%的会诊病原学依据明确，即培养的标本合格，培养出明确的病原微生物且有药物敏感性试验，见图3。

图2 会诊患者的科室分布Fig 2 Distribution of clinical departments of consultation cases

图3 会诊的基本信息分布Fig 3 Distribution of basic information of consultation cases

2.4 会诊患者的基本情况

733例会诊患者中，男性患者占60.16%；主要集中与>40～65岁的中年人群(占38.06%)；肝功能及肾功能异常的患者分别占23.74%和25.92%；75.17%的患者伴有低蛋白血症；34.38%的患者伴有其他基础疾病，如心脏病、糖尿病、高血压病、恶性肿瘤、慢性阻塞性肺疾病、冠状动脉粥样硬化及脑梗死等，见图4。

图4 会诊患者的基本情况Fig 4 Basic information of patients

2.5 会诊患者的感染情况

733例会诊患者中，61.94%的患者伴有发热(体温>37.5 ℃)；79.95%的患者伴有炎症指标(如C反应蛋白、降钙素原及白细胞介素6等)水平升高；47.61%的患者伴有血象(白细胞计数、中性粒细胞绝对值)升高，16.37%的患者处于粒细胞降低或缺乏状态；8.46%的患者感染部位不明确，感染部位明确的患者中，以呼吸系统感染为主；23.87%的患者为多部位感染；61.26%的患者伴有感染的高危因素，如免疫功能低下、长期激素暴露、有植入物及高热伴寒战等；21.01%的患者已针对感染灶进行外科处理，如手术清创及引流；61.39%的患者考虑社区获得性感染，34.24%的患者考虑医院获得性感染，需考虑抗耐药菌的治疗；重度感染的患者最多，占45.98%，见图5。

图5 会诊患者的感染情况Fig 5 Infection state of patients

2.6 结局指标

2.6.1 会诊意见接受情况：733例会诊中，医师完全接受临床药师会诊意见的有576例，医师部分采纳临床药师会诊意见的有70例，ARC为88.13%。

2.6.2 感染治疗效果：733例会诊患者中，506例患者抗感染治疗有效；218例患者治疗无效；9例患者失访，原因均为患者放弃治疗，自动出院，故按无效计算；ER为69.03%。(1)单因素分析。以性别、年龄、科室类别、会诊类别、临床药师专业、患者肝肾功能、感染部位数量、体温、血象、营养状态、其他基础疾病、炎症指标、外科处理感染灶、感染高危因素、感染类别及感染严重程度等可能影响患者预后的因素作为单因素分析的变量。由于只有临床医师接受了会诊意见，患者才能接受到临床药师的会诊干预，为评价干预效果，将会诊意见接受情况作为单因素分析的一个变量。结果显示，科室类别、患者年龄、患者体温、营养状态、肝功能、是否伴有感染高危因素、是否对感染灶进行外科处理及感染严重程度等8个因素对于感染治疗效果的影响有统计学意义(P<0.05)。(2)多因素分析。以感染治疗效果作为因变量(0=无效，1=有效)，以单因素分析中的各影响因素作为自变量(其中科室类别及血象为无序多分类变量，需设置哑变量)，采用Logistic回归模型进行多因素分析，结果见表1。

分别采用6种逐步回归的方法(Forward：Conditional/LR/Wald及Backward：Conditional/LR/Wald)对该模型进行优化，最终模型中保留科室类别、肝功能、体温、感染高危因素、感染严重程度及会诊意见接受情况等6个因素。从专业上认为体温、感染高危因素与感染严重程度之间有较强的相关性，故只在模型中保留感染严重程度这个因素，同时考虑到患者的性别及年龄是常见的混杂因素，会诊类型及会诊药师专业通过影响会诊干预进而影响感染治疗效果，而患者的肾功能、营养状态、是否伴有其他基础疾病及是否已对感染灶进行外科处理会影响患者的预后，故将这些重要的因素仍保留进入模型。考虑到患者在临床科室水平上具有一定的聚集性，即相同科室的治疗条件及患者特征的相似性，采用两水平零模型(2阶PQL算法)对数据的聚集性进行检验，结果提示，其聚集性具有统计学意义(P<0.05)。故以患者作为水平1，科室作为水平2，采用两水平方差成分模型(2阶PQL算法)，对以上述筛选的变量进行Logistic回归分析。结果显示，肝功能、感染程度、会诊意见采纳情况对于患者感染治疗效果的影响有统计学意义，提示在其他因素一定的条件下，肝功能异常的患者感染治疗有效的可能性低于肝功能正常的患者(OR=0.649，95%CI=0.432～0.976)；患者的感染程度每升高1个级别，感染治疗有效的可能性降低(OR=0.602，95%CI=0.464～0.781)；采纳临床药师会诊意见有助于提高患者的感染治疗效果(OR=1.738，95%CI=1.028～2.940)，见表2。

表1 抗感染治疗效果的影响因素分析(多因素分析：Logistic回归模型)Tab 1 Analysis on influence factors of efficacy of anti-infective treatment(multiple-factor analysis: Logistic regression model)

注：“—”表示无相关数据

Note：“—” means no related data

表2 感染效果的两水平方差成分模型Tab 2 Two-level variance component model of infection effect

注：“—”表示无相关数据

Note：“—” means no related data

3 讨论

本研究通过开展前瞻性队列研究，对临床药师抗感染会诊的效果进行评价，并探讨了可能影响结局指标的相关因素。结果显示：(1)ARC与ER分别为88.13%和69.03%。(2)在其他因素一定的条件下，患者肝功能、感染严重程度及会诊意见采纳情况是影响患者抗感染治疗效果的重要因素。即在控制了其他混杂因素的情况下，实施临床药师会诊干预有助于改善患者抗感染治疗的预后。

本研究计算的ARC与前期研究中贵州省的ARC(89.33%)基本一致[8]；而ER低于前期研究中贵州省的ER(76%)[8]。这主要是因为我院作为贵州地区医疗中心之一，收治了许多在该地区其他医院治疗无效而转诊至我院的重症感染患者，这些患者病程长、病情复杂，救治难度大，大大降低了治疗的成功率。

患者感染治疗效果受到多个因素的影响，且在临床科室水平上有一定的聚集性，这是因为在同一临床科室内部，患者的疾病特征、医护人员的诊疗及护理水平等具有一定的相似性，因此，采用多水平统计分析模型进行分析。根据多因素分析的结果，患者肝功能、感染严重程度及会诊意见采纳情况对于感染治疗效果的影响具有统计学意义。肝功能异常的患者感染治疗有效的可能性低于肝功能正常的患者，这是因为很多抗菌药物需经过肝脏代谢，肝功能异常将限制抗菌药物使用的剂量及种类(如替加环素等特殊使用级抗菌药物)，因此抗感染治疗更为棘手，患者预后也较差。患者的感染程度每升高1个级别，感染治疗有效的可能性降低，这是因为感染严重程度与患者的预后直接相关。接受临床药师会诊意见有助于提高患者的感染治疗效果，与前期Meta分析[4]的结果(RR=2.08，95%CI=1.41～3.06)趋势一致，提示在控制了其他混杂因素的条件下，临床药师会诊干预在感染性疾病的治疗中发挥了积极的作用。

值得注意的是，单因素及多因素分析结果均显示，临床药师的专业对医师是否接受会诊意见及感染治疗效果的影响没有统计学意义(P>0.05)。这主要是因为面对如此大的会诊量，我院抗感染专业临床药师数量相对不足，只能采取由抗感染专业以及非抗感染专业的临床药师共同参与抗感染会诊的模式。而为保证会诊的质量，我院要求非抗感染专业的临床药师在参加会诊前需通过抗感染相关专业知识的培训和考核，并在抗感染专业临床药师的带领和指导下开展会诊工作，大大缩小了两者会诊水平上的差异(即导致会诊服务的相似性)。这种合作模式也值得抗感染专业临床药师数量相对不足的医疗机构借鉴。

目前，国内外已有许多高质量的证据证实临床药师在慢性肾病[9-10]、高血压病[11]、冠心病[12]、骨质疏松症[13]、糖尿病[14]、慢性阻塞性肺疾病[15]及抑郁症[16]治疗中的作用和价值。对于感染性疾病，临床药师会诊是主要的干预方式，根据前期系统评价的结果，该领域的研究类型主要为个案报道，证据级别低，少数的病例系列报道也因为设计缺陷，存在较高偏倚风险；研究内容方面也仅对会诊情况进行描述，并未作深入分析。按照循证医学证据级别，评价干预措施效果的金标准是随机对照试验。但是按照当前医院的规定，临床药师必须处理每例会诊，因此无法将感染性疾病的患者随机分配至干预组与对照组。考虑到可行性及伦理方面的问题，当前不太可能开展随机对照试验来评价临床药师会诊的干预效果，前瞻性队列研究成为更适合的设计类型。本研究基于注册登记研究数据库，通过开展前瞻性队列研究，连续纳入患者，避免了回顾性研究可能存在的数据缺失或不准确，严格控制选择性偏倚，并通过多因素分析模型对混杂因素进行控制，更有效地评价了临床药师抗感染会诊干预的效果，为临床药师抗感染会诊工作的进一步推进提供了高质量的循证医学证据。

本研究也可能存在以下局限性：(1)作为队列研究，本研究无法通过随机分配有效地减少选择偏倚，但通过连续纳入患者，采用多因素的统计分析方法对混杂因素控制并校正结果，以尽可能减少因基线不平衡对结果产生的影响。(2)对于多次会诊病例，由于样本量有限，本研究仅进行统计描述，在下一步研究中将继续纳入会诊病例，并在数据库模板中加入可能影响多次会诊结局的相关变量，对多次会诊病例作进一步分析。(3)本研究为单中心研究，样本量及代表性有限，结论还有待开展大样本多中心的研究进一步验证。在下一步的研究中，本课题组将基于贵州省药师管理质量控制中心的平台，在贵州省建立注册登记研究数据库，开展多中心的前瞻性队列研究，扩大样本量，进一步评价临床药师会诊对治疗感染性疾病的效果并探讨相关的影响因素。