戴龙芳，祖恩慧

(浙江大学舟山医院妇产科，浙江 舟山 316000)

妊娠期高血压疾病大约影响2%～10%的孕妇，在产科临床中是比较常见的疾病。妊娠期高血压疾病可能导致严重的围产期母体并发症，据报道妊娠期高血压疾病占工业化国家的产妇死亡原因的16%[1]。目前已经有几种分类系统来指导医生识别和管理严重的妊娠期高血压疾病。妊娠期高血压疾病可分为妊娠期高血压，慢性高血压，先兆子痫-子痫或先兆子痫合并慢性高血压。由于先兆子痫的严重性和多样性，大多数临床研究都比较关注先兆子痫的临床特征[2-3]。只有少数研究关注其他妊娠期高血压疾病，特别是长期预后的研究。几项研究表明，先兆子痫-子痫病史的患者在以后的生活中，患有慢性高血压，心血管疾病，脑血管疾病风险较高[4]。另据报道有妊娠期高血压疾病的妇女以后患有心血管疾病的风险比没有妊娠期高血压疾病的女性高，但低于既往有先兆子痫的女性[5]。终末期肾病是一种慢性肾功能衰竭，需要长期的透析治疗或肾移植，这给患者造成了严重的经济和生活质量负担[6]。大多数慢性肾病患者在尿毒症综合征出现之前是无症状的。大约2%的先兆子痫女性在妊娠过程中会出现急性肾功能衰竭，但如果没有慢性肾病病史，几乎所有患者都会在分娩后康复。Vikse等[7]的研究表明先兆子痫与分娩后的终末期肾病风险高度相关。台湾最近的一项研究报告称，患有先兆子痫-子痫以及妊娠期高血压疾病的女性患终末期肾病的风险较高[8]。目前很少有研究评估其他种类的妊娠期高血压疾病与终末期肾病的关联。因此，本研究的目的是确定患有各种妊娠期高血压疾病的女性患终末期肾病的风险。

1资料与方法

1.1研究设计

本研究得到舟山医院的机构伦理委员会批准，于2016年6月至2018年6月共计纳入4 474名女性，其中有妊娠期高血压疾病的患者1 363名。无妊娠期高血压疾病的女性3 111名，作为对照组，通过系统随机抽样的方法纳入，每五个政策孕妇纳入一名入组，以匹配观察组的人数。本研究重点观察的结果是终末期肾病的发生，回顾性分析其妊娠后终末期肾病的发生情况及相关的风险因素。

在被诊断患有终末期肾病后分娩的患者被排除在外。终末期肾病的定义为：肾小球滤过率或肾小球滤过率估值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)大于15 mL·min-1·(1.73m2)-1，残余肾功能每周Kt/V小于2.0。高血压的定义为收缩压≥140mmHg或舒张压 ≥90mmHg，或两者兼而有之。妊娠期高血压疾病被定义为妊娠20周后被诊断出高血压，并在分娩后12周内恢复到正常范围。慢性高血压定义为高血压，在妊娠时间< 20周时被诊断出高血压或妊娠时间>20周后诊断有高血压并持续到分娩后12周。先兆子痫-子痫是一类特别的在怀孕期间或怀孕后不久出现的综合征，是一种复杂的妊娠期高血压疾病。先兆子痫的特点是在妊娠>20周时出现的高血压和蛋白尿。蛋白尿被定义为每日尿蛋白 ≥ 0.3g或随机尿样中尿液试纸读数为1+及以上。先兆子痫的症状的严重程度和累及的器官是多种多样的; 先兆子痫患者中新发现的原因不明的癫痫发作被诊断为子痫。在患有慢性高血压的孕妇中出现先兆子痫时，被诊断为先兆子痫合并慢性高血压。

1.2统计学方法

使用皮尔逊卡方检验分析有和没有妊娠期高血压疾病的妇女种年龄，分娩类型，分娩次数，终末期肾病，死亡以及分娩并发症的分布差异。Studentt检验和Wilcoxon秩和检验分别用于比较研究期间第一次分娩的年龄和发生终末期肾病的时间。卡方检验用于比较四格表的构成比。使用泊松回归分析来计算终末期肾病发病率比值比和95%的置信区间。Cox回归分析用于确定矫正了潜在干扰因素的相对风险。所有统计分析使用SAS软件(版本9.2)。P<0.05被认为在统计学上存在显着性差异。

2结果

2.1患者的人口统计学特征

研究人群包括4 474名女性，有1 363人有妊娠期高血压疾病病史，而3 111人没有。患有妊娠期高血压疾病的妇女比无妊娠期高血压疾病的妇女年龄更大，更有可能进行剖宫产，在研究期间只有1次分娩。在随访期间，有和没有妊娠期高血压疾病的妇女中分别有1.17%和0.19%的患者被诊断为终末期肾病。患有妊娠期高血压疾病的女性比没有妊娠期高血压疾病的女性更有可能出现分娩并发症。先兆子痫-子痫是最常见的妊娠期高血压疾病。有妊娠期高血压疾病的女性(中位数，3.80岁;四分范围，1.94～6.45年)比那些没有妊娠期高血压疾病的女性(中位数，5.74岁;四分范围，3.62～7.99年)在分娩后更早出现终末期肾病，见表1。

2.2两组患者终末期肾病的比较

有妊娠期高血压疾病的女性患有终末期肾病的风险比无妊娠期高血压疾病的女性高10.64倍(95%CI：10.96～20.74)。在我们研究的所有女性中，当女性患有妊娠高血压疾病(风险比，10.64；95%CI:7.53～15.05)，分娩时年龄大于35岁(危险比率，2.22;；95%CI：1.66～2.97)，剖宫产(风险比，1.42；95%CI：1.10～1.84)时终末期肾病的风险显著增高。相反，分娩次数≥2的女性中有患终末期肾病的风险降低61%，表2。

表1患者特征[n(%)]

Table 1 Demographic characteristics of patients[n(%)]

变量有妊娠高血压病(n=1 363)无妊娠高血压病(n=3 111)χ2/tP平均年龄(岁)30.07±5.4628.29±4.9610.71<0.001年龄(岁) <351 106(81.44)2 829(90.93)85.74<0.001 ≥35257(18.86)282(9.06)分娩方式 自然分娩310(22.74)2 048(65.83)705.9<0.001 剖宫产1 053(77.26)1 063(34.17)分娩次数 1761(55.83)1 451(46.64)32.03<0.001 ≥2602(44.17)1 660(53.36)终末期肾病 无1 347(98.83)3 105(99.81)18.61<0.001 有16(1.17)6(0.19)诊断终末期肾病的时间(年)3.80(1.94～6.45)5.74 (3.62～7.99)7.24<0.05分娩并发症 无1 228(90.10)2 390(76.82)107.9<0.001 有135(9.90)721(23.18)妊娠高血压病类型 妊娠高血压336(24.65) 非肾源性慢性高血压73(5.36) 先兆子痫-子痫860(63.10) 先兆子痫合并慢性高血压94(6.90)

表2两组患者终末期肾病的比较

Table 2 Comparison of end-stage renal disease between two groups

2.3不同类型妊娠高血压疾病中终末期肾病的比较

在观察了有妊娠高血压疾病的妇女和没有妊娠高血压疾病的妇女的年龄和产科特点对终末期肾病的风险影响后，我们调查了妊娠高血压疾病4种类型中的单一类型对终末期肾病的风险的影响。有任何一种类型妊娠高血压疾病的女性，终末期肾病风险显着高于没有妊娠高血压疾病的女性，尤其是有先兆子痫合并慢性高血压的女性(OR=66.95,P<0.001)，高于没有妊娠高血压疾病的人。即使在患有妊娠高血压的女性中，终末期肾病的发生风险也是没有妊娠高血压疾病的妇女的7.85倍，见表3。

表3不同类型妊娠高血压疾病中终末期肾病的比较(n)

Table 3 Comparison of end-stage renal disease among cases with different types of hypertensive disorders(n)

2.4妊娠高血压疾病的女性发生终末期肾病的风险因素

我们进一步评估了有妊娠高血压疾病的女性中发生终末期肾病的风险因素。分娩年龄大于35岁仍然是终末期肾病的风险因素(调整后的风险比为2.16)。来自分娩和剖腹产分娩的并发症在单变量分析中是终末期肾病的危险因素，但在调整潜在的干扰影响之后两者都变得没有统计学差异。在四种妊娠高血压疾病的比较中，患有先兆子痫合并慢性高血压的女性比有妊娠高血压的女性患终末期肾病的风险高7.85倍(95%CI:0.68～3.18)。既往有慢性高血压(风险比，2.63 ; 95%CI:0.66～10.55)或先兆子痫-子痫女性患终末期肾病(风险比，1.52;95%CI:0.53～4.39)的风险与妊娠期高血压女性相比无显着差异。研究期间分娩超过1次的妇女，在妊娠期高血压疾病之后，未来终末期肾病的风险比分娩1次的妇女低76%，见表4。

表4妊娠高血压疾病的女性发生终末期肾病的风险因素

Table 4 Risk factors of end-stage renal disease in women with hypertensive disorders in pregnancy

3讨论

3.1妊娠高血压疾病与终末期肾病

在这项研究中，我们发现妊娠期高血压疾病与终末期肾病的高风险显著相关。35岁以上分娩的女性患终末期肾病的风险更高。患有妊娠期高血压疾病后分娩超过1次的女性患终末期肾病的风险较低。在调整妊娠期高血压疾病后的年龄，分娩类型和分娩次数后，剖腹产和分娩并发症都不是终末期肾病的危险因素。每种类型的妊娠期高血压疾病都与终末期肾病的风险相关; 患有先兆子痫合并慢性高血压的女性风险最高。我们的主要发现与Wang等[8]在台湾进行的一项基于人群的研究结果一致，该研究发现患有妊娠期高血压疾病的女性患终末期肾病的风险是没有妊娠高血压疾病的女性的14.1倍。我们研究之间的主要区别在于，Wang等人的研究中没有考虑分娩方式，并且我们没有纳入同时合并两种及以上类型的妊娠高血压疾病的女性，使得我们可以集中比较单一种类的妊娠高血压疾病与终末期肾病的关联。我们的研究结果也符合一项挪威关于第一次分娩的女性的研究结果，发现有先兆子痫史的女性中终末期肾病的发病率为每10万人3.7例，风险是没有先兆子痫史的女性的4.7倍(95%CI:3.6～6.1)[7]。在我们的研究中，发病率和后续终末期肾病的相对风险较高，这可能归因于我们的的随访期相对更短或其他潜在因素，如种族，遗传，环境或文化差异等。

3.2先兆子痫与终末期肾病

先兆子痫是一种多器官疾病，由胎盘功能不足和内皮功能紊乱以及全身性炎症引起[9]。据报道，一些胎盘衍生的抗血管生成因子是导致全身性血管生成和内皮功能障碍的原因。肾小球内皮增生(肾小球毛细血管闭塞引起肾小球内皮细胞的浮肿)是肾脏病变的女性先兆子痫-子痫的标志[10]。此外，对可溶性fms样酪氨酸激酶的敏感性增高(一种胎盘来源的血管收缩激素)也是有先兆子痫史的女性慢性肾病发生和发展的危险因素[11]。慢性高血压是慢性肾病的危险因素，导致基底膜内皮功能障碍，这可能是慢性高血压妇女的终末期肾病预后比那些没有妊娠期高血压疾病的女性更严重的原因[12]。我们的研究发现先兆子痫合并慢性高血压的女性预后最差，可能是由于：①慢性高血压引起的内皮细胞功能障碍和；②先兆子痫引起的肾脏缺血加重。我们发现，高龄产妇的年龄和妊娠期高血压疾病的发展是相同的。这种延迟的妊娠期高血压疾病并发症尚不清楚，未来的研究是必需的。尽管风险不高，但对于有妊娠期高血压疾病病史的女性，尤其是35岁或慢性高血压患者，可能会建议定期进行体检，包括肾功能检查。

3.3本研究的局限和意义

我们的研究受到缺乏一些详细信息的限制，例如真实的血压水平，吸烟状况，肥胖，药物，妊娠期高血压疾病发病的妊娠周以及血管疾病的其他传统危险因素。此外，我们排除了患有慢性肾病的患者，并且可能遗漏了患有轻度肾病的女性。最近提出使用可溶性血管内皮生长因子受体-1与胎盘生长因子之比来区分不同类型的妊娠期高血压疾病，它也被建议用于早期诊断先兆子痫[13]。该诊断方法可以更准确地预测多种疾病的潜在风险。总之，患有妊娠期高血压疾病或35岁以后分娩的女性在分娩后终末期肾病的终身风险较高，特别是在患有妊娠期高血压疾病之前有慢性高血压病史的。与没有妊娠期高血压疾病的女性相比，妊娠期高血压疾病患者的终末期肾病风险更高。