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(1.西安交通大学第一附属医院，陕西 西安 710065；2.西安市儿童医院血液肿瘤科，陕西 西安 710003)

免疫性血小板减少症(immune thrombo￣cytopenic purpura，ITP)是儿童最常见的出血性疾病，它是一种后天获得性自身免疫性疾病[1-2]。该病临床多表现为不同程度的皮肤黏膜出血，严重者可发生颅内出血危及生命。一般认为，该病的发病机制主要是抗体介导的血小板破坏增多，故治疗的一线药物是皮质激素和静脉用丙种球蛋白，可以抑制血小板抗体的产生和减少血小板在网状内皮系统的破坏。然而，在临床工作中，部分患儿在规范应用激素及丙种球蛋白后，血小板计数升高后又再次降低，且伴随出血表现，这部分难治、复发的ITP患儿治疗较为困难。近年研究发现，部分ITP患者还存在血小板生成不足[3-4]，内源性血小板生成素(TPO)水平降低可能是ITP患者血小板生成不足的原因之一[5]。因此，促进血小板生成的药物——重组人血小板生成素(rhTPO)作为治疗ITP的新药物，逐渐应用于临床。国内多中心临床试验结果证实：rhTPO治疗成人ITP有效且安全性好[6]。本研究拟观察rhTPO对儿童ITP患者的疗效及安全性，为临床应用促血小板生成药物治疗儿童ITP提供经验。

1资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2016年1月至2017年12月在西安市儿童医院血液科治疗的35例ITP患儿，男20例，女15例，年龄4个月至12.5岁，中位年龄4.9岁；全部患儿符合ITP诊断标准[7]。疾病分期：新诊断ITP 4例，持续性ITP 17例，慢性ITP 14例；病程2～49个月，全部患儿糖皮质激素治疗无效、部分患儿大剂量静脉用丙种球蛋白(IVIG)治疗无效，部分慢性ITP患儿曾予以长春新碱、环孢素A、中药等治疗，均有活动性出血表现。所有患儿均由监护人签署使用rhTPO治疗知情同意书。随访日期截至2018年8月，随访时间8～32个月。

1.2方法

应用rhTPO(国药准字S20050049,7 500IU/mL) 300IU/kg，皮下注射，每日1次，最大剂量15 000IU/d，血小板(platelet，PLT)≥100×109/L时或疗程足14天时停用。

1.3观察指标

每日监测患儿生命体征及出血情况，同时观察有无不良反应(如发热、乏力、膝关节痛、头痛、头晕、皮疹等)并记录，每周监测血常规2～3次，应用rhTPO后前2周，每周监测凝血功能、肝肾功能、心肌酶谱1次，注意有无骨髓纤维化、静脉血栓栓塞等远期并发症。

1.4疗效判定

参照文献[7]评估疗效：①完全反应(CR)：治疗后PLT≥100×109/L且没有出血表现；②有效反应(R)：治疗后PLT≥30×109/L并且至少比基础血小板计数增加2倍，且没有出血；③无效(NR)：治疗后PLT<30×109/L或者血小板计数增加不到基础值的2倍或者有出血表现。总有效率定义为完全反应率与有效反应率之和。

1.5统计学方法

2结果

2.1一般资料

全部35例ITP患儿，应用rhTPO 6～14天，中位时间为10天，用rhTPO前PLT计数(5～28)×109/L，平均为(13.8±4.7)×109/L。

2.2疗效

2.2.1有效性分析

全部35例患儿中完全反应19例(54.29%)，有效反应7例(20.00%)，无效9例(25.71%)，总有效率为74.29%。在新诊断ITP、持续性ITP、慢性ITP患儿中总有效率分别为75.00%、76.47%、71.43%，不同分期患儿治疗有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1不同分期ITP患儿应用rhTPO的疗效比较[n(%)]

Table 1 Comparison of the efficacy of rhTPO among children with ITP of different stages[n(%)]

全部患儿用rhTPO前血小板计数为(5～28)×109/L，平均值为(13.8±4.7)×109/L，应用rhTPO后PLT平均最高值为(135.1±54.9)×109/L[(12～542)×109/L]，应用rhTPO治疗后PLT计数较应用rhTPO治疗前有明显升高,差异有统计学意义(t=2.292，P<0.05)。治疗有效的患儿平均PLT最高值为(143.2±47.3)×109/L[(49～542)×109/L]，其中完全反应者及有效反应者PLT平均最高值分别(199.8±49.7)×109/L[(110～542)×109/L]和(71.2±38.3)×109/L[(49～94)×109/L]，无效者PLT平均最高值为(18.1±9.4)×109/L[(12～29)×109/L]。不同分期ITP患儿治疗前后血小板计数的比较见表2。

分期例数(n)治疗前治疗后tP新诊断ITP415.9±5.2178.7±44.6 4.178 0.011持续性ITP179.4±2.9159.5±51.3 2.219 0.009慢性ITP1411.8±3.579.2±29.8 1.985 0.022

2.2.2起效时间

治疗完全反应者PLT开始上升的中位时间为5(3～9)天，达到最高值的平均中位时间为11(7～16)天，达到有效反应者PLT开始上升的中位时间为6(3～9)天，达最高值平均中位时间为13(9～16)天。

2.2.3疗效维持

治疗有效者停用rhTPO后1周后，PLT平均值为(78.8±29.5)×109/L[(10～356)×109/L]，停用rhTPO 2周后，PLT平均值为(47.6±21.2)×109/L[(8～465)×109/L]，停用rhTPO 4周后，PLT平均值为(33.7±19.9)×109/L[(6～232)×109/L]。停用rhTPO 2周后，PLT平均数仍高于治疗前PLT平均数，差异有统计学意义(t=1.698，P<0.05)。在应用rhTPO期间及停用rhTPO的4周内，所有患儿均未发生显著的出血表现。随访8～32个月，有5例患儿在应用rhTPO后PLT计数始终≥100×109/L，其余30例患儿PLT计数均降至100×109/L以下。

2.3不良反应

治疗期间，有一例患儿出现躯干部少许皮疹，略瘙痒，予口服氯雷他定，皮疹渐消退，继续应用TPO，未再出现皮疹，其余34例患儿均未出现发热、寒战、嗜睡、乏力、血压升高、肢体疼痛等不良反应。停用rhTPO后观察2周，白细胞、血红蛋白、胆红素、肝肾功能、心肌酶、凝血功能与应用rhTPO前比较无显著性差异(P>0.05)。随访时间8～32个月，未见骨髓纤维化、静脉血栓栓塞等晚期并发症。

3讨论

3.1 rhTPO的疗效

ITP是儿童最常见的出血性疾病。既往认为，淋巴细胞介导的血小板自身抗体增多，导致血小板破坏是该病的主要发病机制，故儿童ITP的一线治疗药物是糖皮质激素和静脉用丙种球蛋白，约80%的患儿可治愈，但仍有20%左右的患儿对一线药物无效或暂时有效，血小板反复降低，最终成为慢性ITP[8]。该病的二线治疗主要为其他的免疫抑制剂，如环孢素A、长春新碱、美罗华及脾切除等，疗效欠佳且不良反应较大。随着近年对ITP发病机制的进一步研究，认为ITP存在血小板生成不足，有75%的患者血小板自身抗体可以破环巨核细胞，降低其对血小板生成素的敏感性，导致血小板生成不足[9]；与再生障碍性贫血相比，ITP患者血小板生成素水平明显降低。这些研究为rhTPO治疗ITP提供了可靠依据[10]。

TPO是一种内源性血小板刺激因子，其特异性受体(血小板生成素受体，c-MPL)仅存在于巨核细胞和红系前体细胞上[11]，与受体结合后激活信号转导子、转录活化子和酪氨酸蛋白激酶，通过活化蛋白酶等途径，促进巨核细胞增殖、分化成熟，生成和释放血小板，提升血小板数量。rhTPO是利用基因重组技术在中国仓鼠卵巢中提纯而制成的全糖基化血小板生成素，与内源性血小板生成素结构相同，药理作用相似，具有提升血小板数量的作用，为特异性高的血小板刺激因子。起初用于肿瘤化疗后血小板减少患者，安全有效。近年来，rhTPO在治疗成人慢性、难治性ITP患者已取得较好疗效。刘晓帆等[12]应用rhTPO治疗92例成人ITP的有效率达85.3%，蔡华聪等[13]采用多中心随机研究证实rhTPO治疗糖皮质激素无效的ITP患者有效率达60.3%～66.7%。在儿童应用方面，黄月婷等[14]应用rhTPO治疗儿童ITP患者总有效率达76%，且安全性好，无明显不良反应。

本研究结果显示，应用rhTPO治疗35例ITP患儿，完全反应19例，有效反应7例，无效9例，总有效率74.29%，与上述研究疗效接近。全部患儿治疗后PLT最高值中位数为131×109/L[(12～542)×109/L]，用药前血小板计数(5～28)×109/L，中位数为14×109/L，PLT计数治疗后较治疗前有明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，说明rhTPO 治疗原发免疫性血小板减少症的效果较好，能够显著升高血小板计数，改善患儿出血症状。同时，新诊断、持续和慢性ITP患儿rhTPO治疗后的有效率为分别为75.00%、76.47%、71.43%，三组之间比较没有显著性差异(P>0.05)，提示rhTPO针对新诊断ITP、持续性ITP、慢性ITP患儿均有一定的疗效。

本研究数据表明，治疗有效者停用rhTPO后1周后，血小板计数逐渐下降，PLT中位数为76×109/L[(10～356)×109/L]，停用rhTPO 2周后，PLT中位数为49×109/L[(8～465)×109/L]，虽较治疗期的最高值(中位数175×109/L)明显下降，但较治疗前PLT中位数14×109/L仍显著升高(P<0.05)，且所有患儿均未发生显著的出血表现。提示rhTPO作用维持时间较短，停用rhTPO后PLT计数会逐渐下降，但应用rhTPO可以减轻ITP患儿的出血倾向，并避免了应用静脉丙球蛋白引起的相关病毒感染风险、疗效维持时间短且费用昂贵等缺点。

3.2 rhTPO的安全性

本研究显示，rhTPO安全性较好，35例患儿治疗过程中仅1例(2.86%)出现少许皮疹，予口服氯雷他定，皮疹消退，其他患儿未发生任何不良反应。所有35例患儿均未发现与治疗相关的肝功能、肾功能、心肌酶损害，无血红蛋白、白细胞及凝血指标异常，停药后最长观察2年余，未发生骨髓纤维化、静脉血栓等晚期并发症，证实rhTPO治疗儿童ITP的安全性较好。

3.3结论

综上所述，rhTPO可用于治疗激素及丙种球蛋白治疗无效的儿童ITP患者，短期内提升ITP患者PLT计数，减轻出血倾向，有效率高，安全性好。在今后工作中，应进一步探讨rhTPO维持治疗方案，以实现持久有效的治疗。