郑秀英

(浙江省瑞安市人民医院，浙江 瑞安 325200)

全世界范围内每年约20万人患卵巢癌，约2/3的卵巢癌病理类型为卵巢上皮癌(epithelial ovarian cancer,EOC)，它是女性生殖系统恶性肿瘤中发病率较高、致死率最高的恶性肿瘤[1-2]。在中国，卵巢上皮癌发病率呈逐年升高的趋势，其发病原因至今尚未明确，目前认为可能与基因突变、体内激素改变、环境、遗传、生活饮食习惯、情绪等因素相关。该病多发生在绝经后妇女中，此时卵巢功能降低，早期临床症状缺乏特异性，又因该病癌变部位在盆腔深部，患者早期症状不明显，同时目前临床对该病早期缺乏具有较高灵敏度和特异度的诊断标志物，以上因素致使多数患者发现时已属中晚期，预后较差[3]。目前已有研究发现他汀类药物可促进卵巢癌细胞的凋亡，亦能提高卵巢癌细胞的自噬能力[4-5]。但他汀类药物与老年EOC患者的预后关系研究报道较少，因此，本文研究他汀类药物与老年卵巢上皮癌患者的预后关系，以期为临床治疗提供参考依据。

1资料与方法

1.1研究对象

收集2010年1月至2012年7月初次就诊于浙江省瑞安市人民医院妇科，经超声、CT、病理组织切片、肿瘤标志物确诊为卵巢上皮癌且年龄大于60岁的患者共134例，其中74例患者作为他汀组。他汀组患者在治疗期间服用他汀类药物(阿托伐他汀组22例、辛伐他汀组31例、氟伐他汀组21例)，年龄范围60～73岁，平均年龄(66.21±3.83)岁，中位年龄67岁；国际妇产科协会(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期21例，Ⅲ期33例，Ⅳ期7例；病理类型：浆液性癌34例，黏液性癌25例，子宫内膜样癌9例，其他类型6例；组织学分级：高分化30例，中分化36例，低分化8例。出现淋巴结转移46例，未转移28例；血清糖类抗原125(CA125)检测结果阳性42例，阴性32例；术后进行放化疗59例，未放化疗15例。

60例患者作为对照组，在治疗期间未服用他汀类药物，年龄范围61～77岁，平均年龄(67.13±3.45)岁，中位年龄68岁；FIGO分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期11例，Ⅲ期27例，Ⅳ期12例；病理类型：浆液性癌22例，黏液性癌27例，子宫内膜样癌7例，其他类型4例；组织学分级：高分化26例，中分化24例，低分化10例；出现淋巴结转移41例，未转移19例；血清CA125检测结果阳性32例，阴性28例；术后进行放化疗43例，未放化疗17例。

两组患者的一般临床资料比较无显著差异(均P>0.05)，具有可比性。该研究经我院医学伦理委员会审核批准，所有的入选患者均告知其本人或家属本次研究的目的，在自愿基础上书面签署知情同意书。

1.2入选与排除标准

入选标准：均为初诊，确诊为卵巢上皮癌，术前未经过放疗、化疗等抗肿瘤治疗。排除标准：非卵巢上皮癌，入院前接受过放疗或化疗者，合并患有其他恶性肿瘤、慢性炎症、自身免疫系统疾病、重要脏器疾病者。

1.3研究方法

对照组患者术后使用单纯化疗，他汀组患者术后在常规化疗基础上加用他汀类药物，其中阿托伐他汀组22例、辛伐他汀组31例、氟伐他汀组21例。近期疗效评估采用实体瘤疗效评价标准[6](response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，分别代表病灶完全消失，无新病灶产生；病灶最大径之和减少≥30%；未达PR或PD，血清CA125未明显升高；出现新病灶或原病灶最大径增加≥20%，血清CA125显著增加。客观缓解率(objective remission rate,ORR)=CR+PR，疾病控制率(disease control rate,DCR)=CR+PR+SD，其中血清CA125≥35IU/mL为阳性，血清CA125<35IU/mL为阴性。所有患者的资料均完整，采用门诊、电话随访，截止日期为2017年7月，无失联患者。

1.4统计学方法

2结果

2.1临床疗效与不良反应的比较

本次研究显示，他汀组CR、PR、SD、PD比例与对照组比较无明显差异(P>0.05)，但ORR和DCR明显高于对照组，差异具有统计学意义(χ2值分别为6.21、5.62，均P<0.05)，阿托伐他汀组的ORR明显高于辛伐他汀组和氟伐他汀组，差异均有统计学意义(χ2值分别为5.11、6.02，均P<0.05)，而辛伐他汀组和氟伐他汀组比较没有明显区别。同时，他汀组和对照组在肌毒性、肾功能损害、肝功能损害、神经毒性方面的不良反应无明显差异，无统计学意义(均P>0.05)。具体见表1和表2。

2.2老年EOC患者生存率与临床病理特征的单因素分析

本次研究结果显示，老年EOC患者术后3年、5年生存率分别为61.19%(82/134)、22.39%(30/134)，经单因素分析结果显示，FIGO分期、组织学分级、血清CA125、服用他汀类药物、淋巴结转移、术后辅助放化疗是影响生存率的因素，而病理类型不是影响生存率的因素。具体见表3、图1。老年EOC患者术后服用他汀类药物的3年、5年生存率分别为63.51%(47/74)、25.68%(19/74)，不同他汀类药物生存率的单因素分析结果显示FIGO分期、病理类型、组织学分级、血清CA125、淋巴结转移、术后辅助放化疗是影响生存率的因素，见表4。

表1 他汀组与对照组患者临床疗效比较[n(%)]

表2 他汀组与对照组患者不良反应发生情况比较[n(%)]

表3 老年EOC患者生存率与临床病理特征的单因素分析[n(%)]

表4 使用不同他汀类药物患者生存率的单因素分析[n(%)]

注：A为FIGO分期；B为组织学分级；C为淋巴结转移情况；D为术后辅助放化疗；E为服用他汀类药物。

图1 Kaplan-Meier法分析不同因素对EOC的生存影响

Fig.1 Impact of different factors on survival of EOC analyzed by Kaplan-Meier method

2.3利用Cox风险比例回归模型分析影响老年EOC患者预后因素

将单因素分析中具有统计学意义的因素进行Cox风险比例回归模型分析，结果显示FIGO分期、服用他汀类药物、淋巴结转移、血清CA125是影响老年EOC患者预后的独立危险因素，而组织学分级、术后辅助放化疗是预后的影响因素，见表5。阿托伐他汀组老年EOC患者的影响因素是血清CA125(95%CI:1.00～6.27，P=0.02)、淋巴结转移(95%CI:1.12～5.32，P=0.03)，辛伐他汀组老年EOC患者的影响因素是FIGO分期(95%CI：1.23～7.03，P=0.02)、淋巴结转移(95%CI：1.04～5.20，P=0.02)，氟伐他汀组老年EOC患者的影响因素是血清CA125(95%CI：1.03～5.04，P=0.02)、FIGO分期(95%CI：1.13～7.13，P=0.01)。

表5 影响老年EOC患者预后多因素分析

3讨论

3.1他汀类药物的治疗作用

他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂，具有调节血脂、降低内源性胆固醇的作用，临床常用于抗动脉硬化、降血脂的治疗，并且是降低心脑血管疾病死亡率的首选降血脂药[7]。近年有研究发现，他汀类药物具有抗肿瘤的作用，在肝癌，胃癌，妇科肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌等方面具有独特的作用[8]。Lavie等[9]的研究发现他汀类药物可以预防卵巢癌的发生，同时可以防止卵巢癌的复发。但是他汀类药物发挥抗癌作用的确切机制目前尚不明确，有可能是通过抑制甲羟戊酸通路或者抑制甲羟戊酸通路中间体的合成从而降低细胞内胆固醇水平。同时他汀类药物也存在一定的毒副作用，研究表明，每天服用80mg辛伐他汀的患者比每天服用20mg的患者发生肌病的几率由0.02%提高到0.4%[10]。

3.2他汀类药物对老年EOC患者的治疗效果分析

本文对老年EOC患者的不良反应发生情况分析结果显示，他汀组和对照组在疾病ORR和控制率方面差异显著，他汀类药物的使用能够明显提高患者的ORR和控制率，同时阿托伐他汀在提高ORR和DCR方面高于辛伐他汀和氟伐他汀，但组间差异不明显，出现该结果可能与这三种他汀类药物作用途径不同有关。而在肌毒性、肾功能损害、肝功能损害、神经毒性方面的不良反应发生率无明显差异，说明他汀类药物在老年EOC患者中的不良反应并不显著。研究显示40岁以下的年轻EOC患者3年、5年生存率分别为86.7%、78.3%[11]，本文研究对象为60岁及以上的老年EOC患者，结果显示患者3年、5年生存率分别为61.19%、22.39%，明显低于年轻患者的生存率，这可能与老年患者卵巢功能衰退，身体机能发生改变，对药物、手术治疗及放化疗的耐受程度降低有关。

3.3他汀类药物对老年EOC患者预后影响因素分析

本研究得出老年EOC患者术后服用他汀类药物的3年、5年生存率分别为63.51%、25.68%，高于总体老年EOC患者的生存率，说明服用他汀类药物对提高老年EOC患者的生存率具有一定的作用。国内外对于癌症预后因素的研究结果普遍认为病理分期、组织学分级、术后残存灶大小、淋巴结转移、辅助放化疗甚至心理干预等是影响患者术后疗效的因素[12-13]。本研究单因素分析结果显示，FIGO分期、组织学分级、血清CA125、服用他汀类药物、淋巴结转移、术后辅助放化疗是影响老年EOC患者生存率的因素，而病理类型不是影响生存率的因素。经单因素分析结果显示，服用三种不同他汀类药物的患者生存率的影响因素是FIGO分期、病理类型、组织学分级、血清CA125、淋巴结转移、术后辅助放化疗，说明病理类型是影响他汀类药物使用者生存率的影响因素但不是影响老年EOC患者生存率的影响因素，可能是因为不同病理类型对他汀类药物的使用有影响但对老年EOC患者的生存率不具有影响。其原因有待进一步研究。进一步行Cox风险回归模型分析得到FIGO分期、服用他汀类药物、淋巴结转移是影响老年EOC患者预后的独立危险因素。该结果与既往的研究报道部分一致[14]，同时说明服用他汀类药物是影响老年EOC患者生存率的独立危险因素。进一步以三种他汀类药物行COX模型分析，结果显示老年EOC患者中服用阿托伐他汀组患者预后影响因素为血清CA125、淋巴结转移；辛伐他汀组的预后影响因素为FIGO分期、淋巴结转移；氟伐他汀组的预后影响因素为血清CA125、FIGO分期。说明不同他汀类药物的预后影响因素不尽相同。

综合以上分析，他汀类药物与老年EOC患者的预后相关，值得在临床治疗中进一步关注，其在老年EOC患者中的作用机制尚需进一步研究，可进一步开展他汀类药物对不同年龄段EOC患者的预后影响的研究。