中国妇女孕前肥胖诊治路径专家委员会

垂体泌乳素瘤是最常见的功能性垂体腺瘤，约占成人功能性垂体腺瘤的40%～45%，高泌乳素血症对女性性腺轴功能影响显著，患者常常出现闭经、不孕、泌乳和体重增加，因此临床正确诊断和治疗路径对于恢复性腺轴功能甚至生育功能作用显著。

问题1.什么是垂体泌乳素瘤？

垂体泌乳素瘤是功能性垂体腺瘤中最常见的类型，占成人功能性垂体腺瘤的40%～45%。临床上主要表现为高泌乳素血症造成的性腺功能减退和泌乳，还可以出现鞍区占位效应，如头痛、视野缺损、颅神经受累相关临床表现、垂体前叶功能减退或垂体瘤卒中相关临床表现等。

问题2.疑诊泌乳素瘤临床病史询问什么？

(1)询问高泌乳素血症的病因，排除其他原因所致的生理性(妊娠、哺乳、应激等)、药物性(酚噻嗪、氟哌啶醇、甲氧氯普胺、多潘立酮、甲基多巴、吗啡、可卡因、苯妥英、地西泮、西咪替丁、雌激素、口服避孕药、异烟肼等)、病理性(下丘脑或邻近部位病变导致的垂体柄压迫或断裂、原发性甲状腺功能低减、慢性肾功能不全、胸壁疾病等)高泌乳素血症；

(2)询问患者是否有头痛、视野缺损、眼外肌麻痹、垂体前叶功能减退等垂体肿瘤占位症状。

问题3.疑诊泌乳素瘤患者体格检查注意什么？

(1)注意乳腺分期、泌乳情况、有无面貌异常、肥胖、高血压、多毛等；

(2)检查视功能(例如粗测视力、视野)；

(3)寻找胸壁损伤以及甲状腺功能减退或性腺功能减退症的体征。

问题4.垂体泌乳素瘤患者的临床表现是什么？

(1)高泌乳素血症所致的临床症状

对于女性泌乳素瘤患者，当血清泌乳素水平过高时可导致：①泌乳；②闭经和不孕；③其他：长期高泌乳素血症导致雌激素水平过低可发生继发性骨质疏松，可伴有肥胖以及糖调节异常等。

(2)腺瘤增大导致的鞍区占位的临床症状

①部分垂体大腺瘤患者可因压迫鞍膈而出现严重头痛；②肿瘤向上生长可压迫视交叉出现视力减退、视野缺损，主要表现为颞侧偏盲；向鞍旁生长则可以侵袭海绵窦，压迫第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ对颅神经，从而出现眼睑下垂、眼外肌麻痹、复视，还可影响第Ⅴ对颅神经的眼支和上颌支而出现神经麻痹、感觉异常等；③部分患者可出现腺瘤内自发性出血，少数患者出现急性垂体卒中，表现为突发剧烈头痛、呕吐、视力急剧下降、动眼神经麻痹，甚至蛛网膜下腔出血、脑膜刺激征和颅内压增高、昏迷等危像；④肿瘤压迫正常垂体细胞出现其他垂体前叶功能减退表现。

问题5.泌乳素瘤患者有哪些激素分泌异常？

(1)高泌乳素血症：泌乳素瘤患者的泌乳素水平常>100ng/mL，泌乳素水平常与垂体腺瘤的大小成比例。

(2)性腺轴激素：高泌乳素血症患者的血黄体生成素(luteinizing hormone，LH)与卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)水平正常或偏低，血雌二醇水平相当或低于早卵泡期水平，睾酮水平不高。

(3)其他垂体前叶功能：大腺瘤患者可因肿瘤压迫正常垂体细胞出现其他垂体前叶功能减退表现，混合性腺瘤患者可出现其他垂体前叶激素分泌过多表现。

(4)其他内分泌腺体功能：少数合并多发内分泌腺瘤病1型(MEN-1)的泌乳素瘤患者，可出现原发性甲状旁腺功能亢进和(或)胰腺功能性内分泌肿瘤如胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高糖素瘤等相关表现。

问题6.高泌乳素血症的鉴别诊断有哪些？

(1)生理性泌乳素升高：应激状态、饮食、运动和妊娠、哺乳期泌乳素水平均可升高。

(2)药理性高泌乳素血症：抗精神类疾病药物(如利培酮、氟哌啶醇等)、胃肠道动力药物(甲氧氯普胺、多潘立酮等)、部分避孕药物和降压药物(利血平等)可导致泌乳素水平不同程度的升高。

(3)下丘脑垂体柄疾病：累及下丘脑和垂体柄的各种病变，如颅咽管瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、感染性和自身免疫相关的疾病、创伤、巨大垂体腺瘤等，影响垂体柄的结构功能时可以导致高泌乳素血症。

(4)原发性甲状腺功能低减：原发性甲状腺功能减低患者的促甲状腺激素释放激素(thyrotropin release hormone，TRH)水平升高，刺激泌乳素水平的升高。原发性甲状腺功能低减的患者常合并垂体反应性的增生，易被误诊为泌乳素瘤。

(5)多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)：常表现为育龄期女性的月经紊乱、闭经、不孕和高雄激素血症及相关临床表现，可能与下丘脑的调节以及雌激素的刺激有关，部分PCOS患者会出现轻度的泌乳素水平升高，特别是无功能的垂体微腺瘤检出率较高，易被误诊为垂体泌乳素微腺瘤。

(6)慢性肾功能衰竭：肾脏功能不全失代偿患者由于泌乳素的肾脏代谢障碍导致血清泌乳素水平升高。

问题7.高泌乳素血症诊断时需注意哪些特殊情况？

(1)巨泌乳素血症：对于无症状的高泌乳素血症，建议测定巨泌乳素。循环中85%的泌乳素是单体分子，也有以共价键结合的双分子“大泌乳素”，以及更大的多分子结合的“巨泌乳素”。巨泌乳素即指这些多分子结合的泌乳素，抗泌乳素自身抗体的存在也可能与巨泌乳素血症有关。这些复合体可以通过免疫学测定方法测定，但生物活性很低，临床上并无高泌乳素血症相关的闭经、泌乳等临床表现。因此无症状的高催乳素血症患者应考虑到巨催乳素血症的可能。

(2)“钩子效应”导致的泌乳素假性降低：泌乳素大腺瘤患者的血清泌乳素水平极度升高(常常>5 000ng/mL)时，免疫放射或化学发光等测定方法会因钩子效应(“HOOK effect”)导致测定出的泌乳素水平假性正常或轻度增高，易误诊为无功能大腺瘤。因此当发现巨大垂体瘤和催乳素轻度升高这种差异情况时，应对血样稀释，可以避免催乳素水平假性降低的可能。

问题8.泌乳素瘤患者的治疗方案有哪些？

(1)药物治疗：多巴胺受体激动剂是垂体泌乳素瘤首选治疗方法，目前国内应用的药物为溴隐亭。治疗时溴隐亭可从小剂量起始，起始剂量为1.25mg/日，逐渐增加剂量，常用剂量2.5～10mg/日，分2～3次服用。药物治疗通常需要维持2年以上，而部分大腺瘤患者甚至需要终身药物治疗。应用溴隐亭治疗时应注意：①溴隐亭的不良反应：服药初期可有恶心、呕吐、便秘、头痛、困倦。罕见体位性低血压。大剂量可发生心律异常、有雷诺现象病史者可偶发可逆性低温诱发手指脚趾苍白。②溴隐亭应用的禁忌症：控制不满意的高血压，妊娠期、分娩后及产褥期高血压，严重心血管疾病，严重精神障碍症状和/或病史，心脏瓣膜病患者，对麦角生物碱类过敏者。③溴隐亭不敏感：当溴隐亭剂量达到15mg/日且规律治疗3个月依然不能有效降低泌乳素水平的患者考虑为药物不敏感，需要考虑换用选择性更强的多巴胺受体激动剂，如卡麦角林等(目前国内尚无该药物上市)，或者选择手术等其他治疗方法。

(2)外科手术治疗：药物治疗效果不佳或者不能耐受药物不良反应的患者，巨大垂体泌乳素瘤压迫视交叉，脑脊液鼻漏患者均可接受手术治疗。经鼻蝶入路垂体瘤切除术是目前常用的手术治疗方法。

(3)放射治疗：对于药物不敏感/不耐受的患者存在术后肿瘤残留或复发以及存在手术禁忌的患者可以选择放射治疗作为补充治疗方法。适形调强分割放疗等技术的发展显著提高了放射治疗的精准性，降低了放射治疗并发症。

问题9.泌乳素瘤患者何时可以进入备孕期？

妊娠前有微腺瘤的患者，催乳素水平降至正常，恢复规律月经后可以妊娠 。对于有生育要求的大腺瘤妇女，建议在溴隐亭规范治疗腺瘤显著缩小后妊娠。

问题10.泌乳素瘤患者妊娠期需要注意的问题有哪些？

(1)泌乳素微腺瘤患者发生妊娠期需要处理的肿瘤增大情况(如视神经压迫等)几率较小，妊娠后可以考虑停药观察，也有学者建议由于黄体功能维持的需要，应在孕12周后停药；未规范治疗的大腺瘤患者孕期出现压迫症状的风险较大，可考虑妊娠期坚持多巴胺受体激动剂治疗。

(2)妊娠期的监测：随诊过程中对临床症状的观察非常重要，包括头痛、视力障碍等，有可疑症状时可以先行视野检查，进而可行垂体的核磁共振平扫检查，必要时启动药物治疗控制肿瘤的增大。若1周内不见好转，应考虑手术治疗并尽早终止妊娠(妊娠接近足月时)。

表1 泌乳素瘤的定义

注：文献[1-4]。

表2 疑诊泌乳素瘤需进行的评估和检查

注：文献[1-6]。

表3 育龄期女性垂体泌乳素瘤的诊断及鉴别诊断

高泌乳素血症诊断时需注意的特殊情况巨泌乳素血症血清中泌乳素分子存在异质性,除了最常见的23kD泌乳素单体,也存在二聚体和多聚体形式以及和蛋白结合的大分子泌乳素,这些复合体可以通过免疫学测定方法测定,但生物活性较低,临床上并无高泌乳素血症相关的闭经、泌乳等临床表现。泌乳素水平假性降低泌乳素大腺瘤患者的血清泌乳素水平极度升高(常常>5 000ng/mL)时,免疫放射或化学发光等测定方法会因钩子效应导致测定出的泌乳素水平假性正常或轻度增高,易误诊为无功能大腺瘤。因此当发现巨大垂体瘤和催乳素轻度升高这种差异情况时,应对血样作连续倍数稀释,可以避免催乳素水平假性降低的可能。

注：文献[5-7]。

表4 育龄期女性垂体泌乳素瘤的治疗目标和方案

注：文献[1,4,5-6]。

表5 垂体泌乳素瘤的治疗

注：文献[1,4-5,8-10]。

表6 垂体泌乳素瘤的预后及随访

注：文献[1,4-5]。

表7育龄期垂体泌乳素瘤患者备孕及孕期管理

Table 7 Pregnancy preparation and pregnancy management of patients with pituitary prolactinoma at reproductive age

备孕时机微腺瘤患者:经治疗后催乳素水平降至正常,恢复规律月经后可以妊娠大腺瘤患者:建议在溴隐亭治疗腺瘤显著缩小后妊娠。孕期管理(1)泌乳素微腺瘤患者发生妊娠期需要处理的肿瘤增大情况(如视神经压迫等)几率较小,妊娠后可以考虑停药观察,也有学者建议由于黄体功能维持的需要,应在孕12周后停药;(2)未规范治疗的大腺瘤患者出现压迫症状的风险较大。如已经妊娠的大腺瘤患者可考虑妊娠期坚持多巴胺受体激动剂治疗。(3)妊娠期的监测:监测泌乳素水平的临床意义有限,临床症状变化更重要,包括头痛、视力障碍等,有可疑症状时可先行视野检查,进而可行垂体的核磁共振平扫检查,必要时启动药物治疗。若药物治疗后1周内不见好转,应考虑手术治疗并尽早终止妊娠(妊娠接近足月时)。

注：文献[2，4]。