丁胜兰 刘智平

摘要：糖尿病痛性神经病变（PDN）是一种临床常见以疼痛为主要特征的周围神经病变，患者可出现剧烈的肢体疼痛、伴睡眠障碍及抑郁，同时易发生足部溃疡，甚至导致截肢，严重影响患者的生活质量。目前PDN发病机制尚未明确，探究PDN的危险因素对于疾病早期預防具有重要意义。本文通过对PDN的危险因素研究现状进行综述，旨在为临床防治PDN及探索发病机制提供依据。

关键词：痛性神经病变;糖尿病;危险因素

中图分类号：R587.1                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.23.014

文章编号：1006-1959（2019）23-0051-04

Research on Risk Factors of Painful Diabetic Neuropathy

DING Sheng-lan，LIU Zhi-ping

（Department of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

Abstract：Painful diabetic neuropathy （PDN） is a common peripheral neuropathy of diabetes characterized by pain， patients with limbs pain， sleep disorders and depression，meanwhile，patients with PDN are prone to foot disease， which can lead to amputations，severely affecting the quality of life. The pathogenesis of PDN is unclear. It is of great significance for early prevention to explore the risk factors of PDN. This article summarizes the current states of risk factors for PDN， in order to provide some reference for clinical treatment and prevention of PDN and exploration the pathogenesis of PDN.

Key words：Painful diabetic neuropathy;Diabetes mellitus;Risk factors

糖尿病痛性神经病变（painful diabetic neuropathy，PDN）是一种临床常见的周围神经病变，主要表现为远端受累肢体对称性疼痛，其发生率为21%～53.7%[1-3]，且其发生率随糖尿病发生率的增加而不断增加[4]。与无痛性神经病变（painless diabetic neuropathy）患者相比，PDN患者的睡眠、生活质量和工作效率受到严重影响[5，6]，医疗负担也随之加重[7]，此类患者常合并焦虑和抑郁等心理问题，其焦虑和抑郁的程度与疼痛程度呈正相关[8]。目前PDN的发病机制尚不清楚，探索疾病相关的危险因素可帮助临床医护人员识别 PDN高危人群，采取针对性措施防治PDN。本文对PDN危险因素的研究现状进行综述，旨在全面了解和评价PDN的危险因素，帮助医护人员识别PDN的危险因素及更好的防治PDN。

1人口学特征

1.1性别  研究表明，女性糖尿病患者PDN的发生率高于男性[9，10]，提示性别可能与PDN发生相关。Jambart S等[1]流行病学调查表明，性别是糖尿病患者发生PDN的独立危险因素之一，女性发生PDN的风险较男性高27%。Abbott CA等[2]研究表明，女性出现疼痛神经病变症状的风险比男性高50%。Jane SW等[3]研究发现，女性发生PDN的风险比男性高68%。Kim SS等[11]研究发现，女性发生PDN的风险比男性高49%。上述研究表明女性糖尿病患者更易发生PDN，其原因可能与女性疼痛感知的敏感性更高有关[12]。然而有研究表明[13]，在糖尿病周围神经病变患者中女性占比高于男性，而在PDN患者中男性所占的比例高于女性，提示男性发生PDN的风险可能高于女性，出现这种研究间结论不一致的情况可能与研究人群和样本量有关。

1.2年龄  年龄与PDN的发生有关。Jmbart S等[1]研究结果显示，与<50岁的患者相比，50～64岁和≥65岁的患者发生PDN的风险分别增加0.75倍和1.13倍。Abbott CA等[2]研究发现，与2型糖尿病PDN患者相比，年龄与1型糖尿病痛性神经病变患者的关系更加密切。Acker KV等[14]研究表明，年龄每增加10岁，PDN的发生风险将增加0.47倍。

1.3民族和地区  不同的民族发生PDN的风险可能是不同的。研究发现[2]，东南亚人发生PDN的可能性较非洲加勒比人和欧洲人增加了50%。另一研究结果显示[1]，与居住于埃及的糖尿病患者相比，居住地在海湾国家和黎巴嫩的糖尿病患者发生痛性神经病变的风险将分别降低56%和34%，但这类人群的民族特征未在文中提及。民族和居住地区对PDN发生的影响可能与生活习惯、经济及医疗条件有关。

1.4体质指数（BMI）  BMI由体重（kg）/身高（m2）而得，是衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准。BMI与PDN的发生有一定相关性。研究表明[15]，BMI是PDN发生的独立危险因素之一，且BMI每增加1 kg/m2，糖尿病患者發生PDN的风险增加22%。BMI≥30 kg/m2的糖尿病患者发生PDN的风险较BMI<30 kg/m2的患者高35%[1]。其相关机制可能与以下有关：①力学和结构假说：重量增加了关节和脊柱的负担，是疼痛与肥胖关系的机制之一;②肥胖者炎症因子白介素-6（IL-6））和C-反应物蛋白（CRP）的表达上调，瘦素水平的增加，维生素D的减少均可能是导致疼痛发生的机制[16]。但Pruitt IJ等[10]研究发现，PDN患者与无痛性神经病变患者BMI比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组体重比较，差异有统计学意义（P<0.05），即无痛性神经病变患者的体重更重。

2疾病相关特征及合并症

2.1糖尿病类型  Jambart S等[1]通过对387例1型糖尿病（T1DM）患者和3710例T2DM患者行多因素分析，结果表明T1DM患者发生PDN的可能性比T2DM患者高约60%。而Abbott CA等[2]通过对1338例T1DM患者和14206例T2DM患者进行分析，结果表明T2DM患者出现疼痛的神经病变症状的危险度较T1DM患者高83%，调整年龄和糖尿病病程后，这种危险度上升到110%。Ahmad SF等[17]研究结果表明，T2DM患者较T1DM患者有更高的痛性神经病变发生率，但Jambart S等和Ahmad SF等的研究未调整其他因素，说明糖尿病类型可能与PDN的发生有关，但T1DM和T2DM在PDN中发病机制中的作用仍需进一步研究。

2.2糖尿病病程  糖尿病病程是周围神经病变的影响因素[18]。研究发现，糖尿病病程与PDN的发生有关，糖尿病病程超过10年与病程10年以内的患者相比，PDN发生的风险增加1.43倍[1]，且糖尿病病程每增加1年，PDN的发生风险增加9%[14];病程每增加5年，PDN的发生风险增加14%[19]。上述研究提示临床医护人员在对糖尿病患者进行周围神经病变的筛查的同时，应关注患者的神经疼痛症状，并采取针对性治疗和护理措施。

2.3血糖控制  空腹血糖、糖化血红蛋白是糖尿病痛性神经病变的独立危险因素[20，21]。Pai YW等[22]研究纳入275例T2DM患者进行回顾性病例对照研究，结果表明空腹血糖变异系数与PDN的发生独立相关。Oyibo SO等[23]研究发现，PDN患者的平均血糖值、血糖漂移的平均振幅和M值（测量任意点的葡萄糖偏差）均高于无痛性神经病变患者。以上研究结果提示不论是T1DM还是T2DM，血糖控制相关的参数均与PDN的发生有关联，提示良好的血糖控制可能对预防或延缓PDN的发生具有重要意义，可进一步研究验证。

2.4糖尿病并发症  糖尿病并发症及其他合并症糖尿病的并发症并非互相独立，而是互相影响。有研究表明[1]，糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变是糖尿病痛性神经病变的独立危险因素，提示微血管病变可能在PDN的发病机制起一定作用。此外，高血压、高血脂、肥胖及既往脑血管病史等[11，14]合并症的存在与糖尿病痛性神经病变的发生有关，与非痛性神经病变患者相比，痛性神经病变患者合并症更多。踝肱指数（ankle brachial index，ABI）可以反应外周   动脉闭塞的情况，不正常的ABI（即ABI<0.9）会使 糖尿病痛性神经病变发生的可能性增加将近2.5倍，提示动脉硬化疾病与糖尿病痛性神经病变发  生有关[3]。

2.5神经病变检查  研究发现[24]，糖尿病患者自主神经功能、振动觉阈值与PDN相关，提示小纤维神经功能与PDN有一定相关性。密歇根神经病变筛查指数（Michigan neuropathy screening index，MNSI）是评价神经病变的常用工具之一，MNSI≥2分表示存在糖尿病周围神经病变。Jane SW等[3]研究发现，MNSI≥2分比MNSI<2分的糖尿病患者发生PDN的风险增加69%。Spallone V等[15]研究采用改良密歇根糖尿病神经病变评分（Michigan diabetic neuropathy score，MDNS）工具评价糖尿病神经病变，结果发现MDNS的分值与PDN独立相关，且MNSI每增加1分，发生PDN的风险增加27%。Themistocleous AC等[25]通过多伦多临床评分系统（Toronto clinical scoring system，TCSS）评估糖尿病患者神经病变的严重程度，TCSS与神经性疼痛呈正相关。Raputova J等[9]研究发现，改良版的多伦多临床神经病变得分、热痛觉、温度觉与PDN独立相关。以上研究均说明PDN的发生与大、小纤维神经功能均有关联。

3生活方式

有研究表明[26]，改变生活方式可以减少糖耐量受损人群的糖尿病及其并发症的发生率、降低糖尿病相关死亡率，说明生活方式对于糖尿病及其并发症的发生具有重要意义。不良的生活方式可能会影响糖尿病及其并发症的发生发展。研究表明[27，28]，饮酒和吸烟这两种不良生活方式与糖尿病痛性神经病变的发生有关。缺乏运动也是PDN发生的独立危险因素[29]。Jane SW等[3]研究将运动分为规律运动和不规律运动，结果发现运动与PDN的发生没有关联，但值得注意的是不规律运动的OR值为1.45。已有的小样本干预试验发现，短期的运动干预（太极或有氧的跑步机锻炼）可明显减轻PDN患者的疼痛    程度、改善患者的生活质量[30]。生活方式干预是一种低成本高收益的方法，为明确生活方式改变对PDN的影响，可进一步开展相关研究。依从性在疾病治疗中常扮演重要角色，2018年沙特阿拉伯一项样本量  为242例T2DM患者的研究发现[21]，治疗依从性与PDN发生独立相关，提示医护人员应加强关注糖尿病患者健康教育，提高患者依从性，不仅可以加强治疗效果，同时在预防或延缓并发症方面具有重要意义。

4生化指標

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是巨噬细胞分泌的由157个氨基酸组成的可溶性多肽，主要参与炎症和免疫反应。研究表明[31]，高水平TNF-α是PDN发生的危险因素。可能与机体受到高血糖或其他因素刺激后激活巨噬细胞而产生大量炎症因子TNF-α，诱发疼痛反应的机制有关[32]。Doupis J等[33]研究表明，PDN患者的CRP水平和可溶性细胞间粘附分子-1（sICAM-1）水平高于无痛性神经病变患者，提示炎症反应和内皮功能障碍可能与PDN有一定关联。此外，高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯（TG）、尿蛋白被认为糖尿病痛性神经病变发生的独立危险因素[28]。维生素D是一种脂溶性维生素，有研究发现[34]，维生素D与糖尿病痛性神经病变独立相关。外源性补充维生素D可以减轻PDN患者的疼痛程度[35]，说明维生素D可能在PDN的发病机制起一定作用。

5遗传因素

Galer B等[36]研究报道，56%的PDN患者有PDN家族史，说明遗传基础在PDN的发生发展中也起一定作用。Cheng KI等[37]研究比较了糖尿病足溃疡伴疼痛患者和不伴疼痛患者的阿片受体mu 1（OPRM1）的118核苷酸变异情况，结果发现118核苷酸变异的糖尿病足溃疡患者疼痛感受更少。两项全基因组关联研究（GWAS）[38，39]对PDN患者和糖尿病对照患者的基因结果进行分析，结果发现GFRA2、ZSCAN20-TLR12P和HMGB1P46基因与PDN有关。体外研究发现[40]，P2RX7基因中的单核苷酸多态性（SNPs）与PDN的疼痛敏感性相关。基因在PDN发病机制中所起作用是不可改变的，但是通过探索发现导致PDN发生的基因，对针对性疼痛治疗具有指导意义。

6总结

PDN是多种因素导致的疾病，包括性别、年龄、民族及遗传等不可变危险因素和BMI、血糖控制、合并症、生活方式等可变危险因素，临床应关注PDN高危人群，并采取措施控制可变危险因素以预防和治疗PDN。虽然已有研究发现许多PDN的危险因素，但由于不同国家和地区采取的PDN诊断方式不同和样本量差异，导致研究结果间存在争议性，同时PDN仍存在未知的危险因素。因此，未来的研究应采用客观统一的PDN诊断标准进行大样本多中心的队列研究进一步研究PDN的危险因素。

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